药品检查过程中关于偏差管理的分析与研究

廖辉军，王子千，任峰，万欣，孙西军，胡媛

江西省药品检查员中心，江西 南昌 330001

偏差是指偏离已批准的程序或规定的标准（departure from an approved instruction or established standard）［1］，其中，超出法定标准及企业制定标准的结果称为超标（out of specification，OOS）结果［2］，超出了系统趋势但仍在质量标准限度内的结果称为超趋势（out of trand，OOT）结果［3］。偏差的概念广泛，覆盖了药品生产生命周期的方方面面。在药品生产过程中，应当尽可能避免偏差的发生，但在实际药品生产过程中，偏差发生有其偶然性。质量风险管理贯穿于药品全生命周期，药品生产和检验过程中的偏差处理是质量风险管理的重要部分。通过梳理偏差管理的主要流程，对药品检查过程中发现的偏差管理方面的缺陷问题进行分析研究，有助于药品生产企业不断完善偏差管理，从而进一步保证药品质量。

1 偏差管理的主要流程

药品生产企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正行为，并有相应的记录［2］。偏差分析的主要流程包括偏差的识别、报告和记录、分类、调查、处理、制定及执行纠正预防措施（corrective and preventive action，CAPA）。

1.1 偏差的识别

任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均属于偏差［2］。偏差识别的基础主要有两方面，一是企业建立清晰明确的生产工艺规程、质量标准、操作规程等文件；二是岗位操作员应经过相关岗位的培训，熟悉岗位要求和文件规定，具备偏差识别能力。

1.2 偏差的报告和记录

偏差的报告和记录是偏差处理的基础。任何偏差均应该报告和记录，发现偏差人员应及时向部门主管或指定负责人报告，报告时应客观准确地描述事实，并进行完整的、清晰的记录。

1.3 偏差的分类

根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度，一般将偏差分为次要偏差、主要偏差、重大偏差。其具体定义，每家药品生产企业有细微差别，但总体而言，次要偏差是指对产品质量无影响的偏差，也被称为“事件”［4］，主要偏差是指对产品质量存在或可能存在影响的偏差，重大偏差是指对产品质量已经产生或可能产生重大后果的偏差。

1.4 偏差的调查

偏差的调查通常包括两部分内容，分别是根本原因调查和风险评估。对于偏差发生后可以采取措施立即纠正，且无需开展深入就可判定为对产品质量无影响的，则无需进行进一步的根本原因调查和风险评估，但需将相关情况详细记录。对于主要偏差、重大偏差或无法直接判定偏差类别的，则需进一步根本原因调查和风险评估。根本原因调查和风险评估可参考ICH Q9 中的风险管理工具，如因果图（也称为石川图或鱼骨图）、流程图、失效模式和影响分析（FMEA）等［5］。

1.5 偏差的处理

偏差的处理包括偏差发生时采取的紧急处理和经调查后进行的纠正行为。紧急处理是指偏差发生后即时的现场处理，目的为防止偏差继续扩大以及降低偏差带来的负面影响。紧急处理措施包括停止生产，将偏差涉及的物料或产品隔离存放并做好标识，待调查结束后再进行处理等。在偏差调查后纠正活动未确定之前，相关产品不得放行。

1.6 CAPA 的制定和执行

依据偏差的调查结果制定CAPA 来防止类似的偏差再次发生。如果偏差被分类为一个次要偏差，当需要解决事件的措施被确定时，偏差就可以关闭。纠正预防措施包括但不限于以下措施：培训、必要的变更或验证等。需对纠正预防措施的完成情况和实施效果进行跟踪确认。

2 偏差管理检查缺陷分析

《药品生产质量管理规范（2010 年版）》（GMP）涉及偏差描述的条款共有16 条，主要分布在质量保证和质量控制章节。在近几年WHO 对中国药品生产企业检查提出的各类缺陷中，“质量控制与质量保证”部分提出的问题最多，在该类缺陷中“偏差处理与CAPA”出现频次最高，主要问题包括：偏差及 CAPA 管理程序不合理或不完善、未按规定启动偏差调查、偏差分级不合理、偏差调查不充分、CAPA 无效、未跟踪措施执行情况、台账控制不合理及偏差数量不合逻辑等［6］。原国家食品药品监督管理总局发布的2017 年度药品检查报告显示其组织开展的药品GMP 跟踪检查中“质量控制与质量保证”部分发现的缺陷最多，其中“偏差调查及预防措施”问题出现的频次排在前列，主要问题包括：偏差调查不彻底，纠正预防措施不到位，未按规定开展偏差调查等［7］。2020 年由江西省药品监督管理局组织江西省药品检查员中心具体实施开展的67家次药品生产企业日常监督检查提出的缺陷中，“质量控制与质量保证”部分发现的缺陷也是最多，其中的“偏差处理与CAPA”问题出现的频次在同类缺陷的首位，主要问题与前面类似，包括未及时进行偏差调查，偏差调查不完善等［8］。实际上，部分药品生产企业全年记录的偏差数量极少，甚至没有，这也反映了部分企业人员质量意识薄弱，质量管理体系不完善等问题。

根据国家药品监督管理局发布的检查信息，以及结合相关检查工作经历，总结发现企业在偏差的识别、报告和记录、分类、调查、CAPA 的制定和执行等环节均可能出现问题，缺陷问题表现的形式为单个环节出现问题，或多个环节的问题同时存在。对易出现的缺陷问题大致分为3 种情形。

2.1 未对偏差进行记录、调查（包括企业偏差数量不合理）

（1）某片（批号：201023）的内包收率为96.73%，低于相应工艺规程中要求的内包收率（97.0%～103.0%）标准下限值，但企业未按偏差处理操作规程要求进行偏差处理。（2）询问企业工作人员表示生产和检验过程无偏差，检查时发现多次发生停电或仪器故障导致高效液相色谱仪检测甘草苷时多次进样，企业未进行偏差记录和纠正预防措施。（3）某化药口服溶液年度质量回顾分析报告（2019 年6 月1 日至2020 年5 月31 日）显示部分批次批内稳定性考察某活性成分含量测定结果波动较大（约10%），未见企业开展原因调查。（4）液相色谱检验员遇到边缘或者可疑数据，自行评估后重新实验，未进行相应的偏差处理和纠正预防措施［9］。（5）某胶囊（批号：170401、180201）中间产品含量实际检测数据未达到内控标准，未进行OOS 调查即放行充填［10］。（6）国家药品抽检不合格批次的胱氨酸片、吡罗昔康片、吲哚美辛肠溶片，生产过程中出现偏差未进行调查即放行［11］。（7）查看企业2021 年度实验室检验异常事件台账，发现企业对部分的异常事件，如色谱柱柱效下降、积分异常、峰型异常、异常故障等，仅做登记处理，无调查分析、CAPA 和评估处理。

分析：对于这类缺陷问题，是相对容易避免发生的，企业均有相应的偏差管理操作规程，问题出在具体文件制定及执行层面。此类缺陷问题产生原因主要包括员工不熟悉文件内容，已发生的偏差未能够识别出来，比如（1）（3）（5）；其次是偏差管理的意识淡薄，对识别出偏离的情形，想当然地评估分析其发生的原因和风险大小，未按照偏差管理的思维、程序去处理，如（2）（4）（6）；再者是企业制定的相关文件规定的偏差类别对应的具体情形不合理，将本应为主要偏差甚至重大偏差归到次要偏差的情形，当做“事件”处理，仅做简单的描述、登记，未进行详细的调查，如（7）。

2.2 偏差调查不充分

（1）企业于2020年11月5日复测了2020年11月4 日检验的枸杞子（批号：20201030007、20201020008）甜菜碱含量数据，复检审批表显示复检理由为：保留时间漂移，峰面积RSD 超标。企业未开展深入调查，即进行复测。（2）动态生产中出现重大异常情况时，企业调查不充分，找不到根本原因［12］。（3）部分原料药退货未进行充分的偏差调查［13］。（4）出口欧盟市场的氨基葡萄糖硫酸盐片工艺验证报告中含量结果有超出趋势（OOT）的现象，但理由并不充分，如未将氨基葡萄糖硫酸盐片的批量变更作为超趋势的一个潜在原因进行评估［14］。（5）某残留溶剂出现检验结果偏差（OOS），在OOS 调查不充分的情况下，采取复测后合格的数据来覆盖该OOS 结果［15］。

分析：（1）（5）是发生OOS 后样品复测的问题，对于样品复测有两个关注点，一是开展样品复测的前提条件，即已进行充分的调查且确定或不能排除存在实验室原因，实验室调查内容包括样品取样、配制过程、仪器校正、检测结果计算、分析方法、试剂等；二是复测数据的采用依据，经调查发现确实存在实验室原因，方可将复测数据作为最终结果，经调查后不能排除存在实验室原因，可以通过开展复测来确定是否存在实验室原因，基于调查结果决定复测数据的采用。企业应在相关操作规程中明确规定样品复测的流程及复测数据的判定依据。（2）～（4）是偏差调查不充分的问题，偏差调查考虑的因素不全面，这往往是因为企业对产品的工艺及质量概况缺乏全面的掌握，因此企业建立药品品种档案是必要的。

2.3 未制定纠正预防措施、纠正预防措施有效性差

（1）对重大偏差的调查不符合要求，未制定纠正预防措施［16］。（2）车间无菌区尘埃粒子、沉降菌、人员进出的接触碟的检测结果，多次发生超警戒线、纠偏限或超标准情况，虽然部分进行了偏差记录，但未进行全面的调查分析和风险评估，缺乏有效地纠正预防措施［17］。（3）盐酸小檗碱出现其他总杂质含量及成品水分含量波动较大时，未进行原因分析，无针对性地纠正与预防措施［18］。（4）企业纠正措施和预防措施系统尚不能改进产品和工艺，如：2016 年10 月10 日因“辅酶Q10 胶囊有关物质异常未及时发现”开启CAPA 的行动计划，仅要求加强对QC 培训和检查其他物料有关物质图谱；2016 年10 月25 日因“辅酶Q10 胶囊有关物质异常趋势”开启CAPA 的行动计划，仅要求更改处方（进行处方研究）和下一批生产时更换包装增加复合膜袋［19］。

分析：制定有效地纠正预防措施的前提是对偏差已进行充分调查并确定根本原因，因此这类缺陷问题往往与“偏差调查不充分”类问题相关联。纠正预防措施是纠正措施和预防措施的简称，纠正措施是为消除不合格的原因并防止再发生所采取的措施，预防措施是为消除潜在不合格或其他潜在不期望情况的原因所采取的措施［20］。这类缺陷问题的解决思路通常是对偏差进行全面充分的调查，确定原因，制定对应的纠正与预防措施。以（4）为例，其原因调查可以考虑以下几点：有关物质异常是实验室因素还是生产过程因素或是产品本身原因，如果确定为产品本身原因，考虑是否为原辅料带入以及原辅料相容性问题，比如是不是原辅料供应商发生变更、物料贮存不当等原因导致的。如（4）例的企业制定纠正预防措施为更改处方（进行处方研究）和下一批生产时更换包装增加复合膜袋，这两个措施均涉及变更，应进行相关研究验证工作。

3 思考与建议

偏差的发生不可避免，但是良好的人员培训和严格执行GMP 是减少和控制偏差的有力措施。建议：一是落实企业主体责任，加强企业质量管理意识，完善质量管理体系，重视偏差管理，及时识别并处理偏差；二是制定正确的文件，文件制定者需熟悉药品生产相关的法律法规、规章、规范性文件及专业学科所涉及的知识；三是加强员工培训，既包括业务能力的培训，也包括员工求真务实的工作作风的培养；四是加强内部监督和审计，制定有效的监督审核制度，企业内部及时开展自查自纠，对发现的偏差问题举一反三，做好查漏补缺，完善质量管理体系；五是科学理解偏差的发生，不要掩饰问题，“没有问题才是最大的问题”。