慢性阻塞性肺疾病肺血管重构的中医药防治研究进展＊

范秋阳 郑子淳 吕碧君 易恒玮 韩妮萍

（云南中医药大学，云南 昆明 650500）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续性气流受限为主要特征的气管及支气管的阻塞性肺部疾病。[1-2]其气流受限呈进行性进展，临床对COPD的确诊主要是以肺功能检测为金指标。在吸入支气管扩张剂后，行肺功能检测，FEV1/FVC＜70%，即可诊断为慢性阻塞性肺疾病，并以气流受限程度作为COPD严重度标准[3]。COPD作为一类慢性肺疾病，其诊断率远小于实际患病人数。我国是COPD发病大国，但其早期诊断率仅有35%左右[4-5]。即便如此，COPD目前的发病率仍高居不下，是全球第三大患病率的疾病，其病死率亦位于全球第三位[6]。且COPD病情进展后期，患者生活质量下降严重，不仅带来沉重的经济负担，其社会负担亦同样沉重。

1 COPD肺血管重构的中西医认识

1.1 COPD肺血管重构的西医认识

COPD的病因及发病机制目前尚未完全阐明，其病因主要有吸烟、职业粉尘、感染等因素，病理改变主要涉及气道、肺实质和肺血管[7-8]，肺部慢性炎症是COPD发生发展的重要机制，贯穿COPD病变的全过程，同时肺部的炎症也是引起气道黏液过分泌、气道高压并进一步发展成为气道重塑的重要原因。肺血管由于受炎症、低氧、损伤等因素的影响[9-10]，结构和功能发生一系列病理改变，其特征为血管壁的增厚。血管壁的增厚是血管全层病变的结果，并非仅发生在血管的某一层[11]。首先是内膜的改变，在COPD早期，肺功能改变尚不明显时，肺小动脉内膜在吸烟、炎症等因素的直接影响下，表现出不同程度的损伤，内皮细胞出现增生、肥大、细胞融合等[12-13]，随着COPD病情的不断进展，内膜的病理改变也逐渐加重，在肺小动脉内膜开始出现纵行平滑肌束，在增加内膜厚度的同时，也意味着无肌性小动脉出现肌性化，这同样也进一步地影响了肺血管重构的发生发展[14-15]。与肺小动脉内膜肌性化改变伴随发生的还有肺小动脉内膜的纤维化改变，研究表明，肺小动脉纤维化可以发生在并未出现气流受限、低氧血症等的吸烟者的肺部，这提示香烟烟雾的刺激所引发的原发性血管损伤对肺小动脉内膜的纤维化的形成有关键作用。内膜的变性、增厚是COPD肺血管重构的关键，但随着COPD病情的发展，气流受限的加重，使得低氧血症出现，此时的血管中膜明显肥厚，平滑肌细胞增生、肥大、数目增多[16-18]。与此同时，细胞外基质也异常增多，平滑肌周围弹力蛋白样物质明显增多[11]。通过肺血管多层的病理改变，使得血管管壁增厚，同时持续性的慢性低氧引起血管床结构的改变，即为肺血管重构。重构后的肺血管因为结构的改变引起肺血管阻力的升高，而肺血管阻力增加所引起的肺动脉高压进一步发展便是肺心病，肺心病正是肺动脉高压发展到一定阶段的必然结果[19]。COPD作为肺心病的最常见病因，约占肺心病病例数的80%～90%。而目前针对COPD的药物治疗政策，仍然是以减少症状和降低风险为主，包括以支气管扩张剂、糖皮质激素、抗生素等为主的对症支持治疗，而对于发生在COPD病变起始阶段的肺血管重构，临床并没有相对应治疗药物，而COPD全球倡议指南（GOLD）在2018年才首次将抗凝剂低分子肝素钠写入指南中[20]。因此，研究肺血管重构的发病机制，探究肺动脉高压的形成过程，对于改善COPD患者生存质量，缓解COPD的病变进程有着重要意义。

1.2 COPD肺血管重构的中医认识

根据COPD咳嗽咳痰、胸闷喘促等的临床表现，将其归属于中医学“肺胀”的范畴，其病位主要在肺，涉及脾、肾，病机为本虚标实，虚实夹杂，病因以气虚、痰凝、血瘀为主，或兼有阳虚、阴虚[21]。而肺血管重构在中医学可能属于脉络痹阻的范畴，肺血管重构发生的中医病机中，气虚是始动因素，痰、瘀为病理改变，脉络痹阻为病理结果即为肺血管重构[22]。肺主皮毛，外邪侵袭人体，则肺先受之，肺受外邪，使得肺气宣发肃降功能失司，久之则肺气虚。又因肺主一身之气，气为血之帅，肺气虚则推动血液运行无力，使得血液内停形成血瘀，肺气虚推动津液运行无力，则使得津液内停，聚而为痰，则痰瘀互结于肺；又因肺朝百脉、主治节，痰瘀互结于肺影响肺朝百脉之功，使得肺系脉络痹阻，发为肺血管重构。而肺气虚子病及母，使得脾气虚，同时脾又为后天气血生化之源，脾气虚则运化水湿功能失司，使得痰湿更甚。肺主呼吸，肾主纳气，肾为气之根，肺气虚母病及子致肾气虚，其蒸化水湿功能失司，使得水汽上逆则咳喘更甚。

现代研究表明，COPD肺血管重构多发生在肺小动脉，病变涉及肺小动脉血管全层。主要有内皮细胞、平滑肌细胞以及细胞外基质的改变。中医药干预COPD肺血管重构的研究以主要涉及上述方面。

2 中医药对COPD肺血管重构的干预

2.1 中医药调节内皮细胞干预肺血管重构

内皮细胞作为内膜的主要组成，会首先受到低氧、炎症、损伤等因素的影响，并进一步诱发肺小动脉平滑肌细胞的一系列病变，越来越多的研究表明，血管内皮的损伤是引起肺动脉血管重构的关键启动因子。

赵圆圆等研究发现[23]，中药方剂补肺汤可以通过调节ET-1、NO，以及tPA、PAI的失衡状态，降低血清vWF的含量，从而改善COPD大鼠的血管内皮功能。胡雅楠等研究发现[24]，益气涤痰破瘀方可以调控TLR4/NF-κB/HIF-1α/VEGF通路，减轻模型大鼠肺部炎症，降低VEGF的表达，减少血管内皮细胞的过度增殖等，从而干预COPD大鼠肺血管重构。贾嵘等人研究表明[25]，中成药益心舒胶囊能够有效改善COPD患者血管内皮细胞功能，并有效缓解COPD合并慢性右心功能不全患者的凝血纤溶状态。唐卓然等研究发现[26]，益气活血消癥方可通过干预TLR4/NF-κB信号通路的表达，减低炎症反应,下调VEGF、ET-1、CTGF水平，从而对血管内皮细胞的增殖分化加以调节，改善COPD模型大鼠的肺血管重构情况。陈春、于宏晶等人研究发现[27]，肺心宁汤能提高COPD大鼠的IL-10及NO含量，减少IL-4、IL-8、TNF-α、ET-1的含量，有效缓解肺部炎症，改善COPD肺血管内皮细胞功能，缓解COPD肺血管重构。

2.2 中医药调节平滑肌细胞干预肺血管重构

平滑肌细胞受缺氧影响很大，缺氧时平滑肌细胞的迁移、增殖、肥大多发生，平滑肌细胞迁移至内膜，还会引起细胞外基质的增多，是的血管管壁增厚、管腔狭窄，即为肺血管重构。

秦一冰等研究发现[25]，补阳还五汤能够调控PI3K/Akt信号通路，抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖，并促进其凋亡，从而抑制肺血管重构，降低COPD肺动脉高压的形成。余仙娟等研究发现[28]，保肺定喘汤可以通过调控JAK/STAT信号通路，调节肺动脉平滑肌细胞的增殖和凋亡，从而缓解COPD肺血管重构。朱洁研究表明[29]，芪白平肺胶囊通过介导NO-cGMP-KATP途径，舒张肺血管，改善COPD模型大鼠的肺功能、降低平均肺动脉压，改善肺组织病理变化，抑制低氧诱导的PASMCs异常增殖，从而有效缓解COPD肺血管重构。方莉等研究发现[30]，芪白平肺胶囊可以通过降低Rho激酶的表达，调节细胞的生物学行为和功能，如收缩、黏附、迁移、增殖、凋亡、基因表达等，从而缓解COPD肺血管重构。

上述对COPD肺血管重构研究中，中药方剂的组成中都配伍了一定剂量的活血化瘀类药物，诸如丹参、莪术、地龙等，由于COPD肺血管重构在病变早期即已发生，因此即使在COPD病变的早期，进行中医药干预治疗时，亦可以配伍一定剂量的活血行血药物，经验证，此举可以在一定程度上减缓COPD肺血管重构的病变进程，其作用机制可能是通过调节内皮细胞、平滑肌细胞以及细胞外基质的生物学行为和功能实现的。

综上所述，中医中药由于其多靶点、多功效的优势，结合COPD中医病因病机，在COPD临床治疗中有着显著疗效。本文通过对近年来中医药干预COPD肺血管重构的机制研究进行综述，发现中医活血化瘀、理气行血药物的使用，在COPD病变的阶段中均发挥了一定地减缓COPD肺血管重构的作用。为防治肺动脉高压乃至肺心病的发生提供了一定的理论研究基础，以期可以为临床中医药治疗COPD肺血管重构提供更多参考。