穴位埋线治疗早发性卵巢功能不全作用机制研究进展

石家秀，王克华

(1.山东中医药大学，济南 250011； 2.山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心，济南 250011)

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)是一种卵母细胞加速凋亡、卵巢逐渐衰老的慢性疾病。卵巢功能衰退不仅影响女性生殖激素的分泌，还可导致女性不孕[1]，严重影响女性的生活质量和心理健康。因此，POI女性常会选择辅助生殖技术保存生育能力或应用激素替代疗法缓解围绝经期症状[2]。目前POI的病因病机尚未明确，且卵巢衰退不可逆转，因此尚无有效根治方法。中医针灸、耳穴压豆、穴位埋线等辅助疗法在治疗POI方面已取得一定进展，其中穴位埋线因操作简便、疗效持久、患者依从性高而受到学界认可。穴位埋线疗法是祖国医学十大特色疗法之一，其施治原理与针灸治疗体系一脉相承，两者均是在中医整体观念的基础上根据患者经络、证候以及体质的差异进行辨证施治。《灵枢终始篇》中记载“久病者，邪气入深，刺此病者，深内而久留之”[3]。穴位埋线的特色在于可将一条能被组织吸收的蛋白细线通过一次性针管埋入致病穴位，并通过长期、可持续性埋线刺激调整机体脏腑间的气血阴阳平衡，从而发挥一定疗效。现就穴位埋线治疗POI的作用机制研究进展予以综述。

1 调整机体脏腑阴阳平衡

1.1补肾填精 肾精匮乏是导致POI患者月经异常和不孕的根本原因。肾为五脏之主，藏真精、主生殖，月经得以来潮的重要物质“天癸”以及胚胎得以成形的基础物质精子和卵子均依赖于先天之本——肾的化源，因此肾气充盛、先天之精得以化源，阴阳和合而受孕[4]。天癸之气得以充分滋养，使月经周期规律而按时来潮。边心会等[5]应用穴位埋线法治疗30例卵巢早衰(premature overian failure，POF)患者，其中肾虚型患者加用太冲穴，治疗后发现，与单纯口服西药相比，穴位埋线在改善患者肾虚症状方面疗效显著，同时POI患者子宫内膜厚度增加、卵泡刺激素(follicular stimulating hormone，FSH)水平降低、雌激素水平升高。由此可见，穴位埋线可通过刺激某些穴位达到补肾填精、滋养天癸分泌生殖相关物质的目的，进而使精、血化生有源，使女性卵子得以顺利排出而受孕。

1.2疏通经络、破瘀行滞 “瘀”“滞”是造成POI患者月经异常和不孕的重要因素。气血瘀滞则脉道受阻、冲任失司，故经血瘀滞于胞宫，未能按时来潮，阻滞阴阳和合的通道，导致精卵不能结合而受孕，因此营血的充盈和血道的畅通是保证月事规律来潮和正常生育功能的重要先决条件[4]。吴姝雯和金慧芳[6]应用穴位埋线法治疗40例月经过少患者，埋线次髎、子宫等穴位，气滞血瘀者加用气海穴，治疗后发现，患者月经量显著增多。金慧芳和金亚蓓[7]根据穴位埋线疗程的长短将46例肾虚血瘀型卵巢功能减退患者分为埋线长疗程组和短疗程组，埋线气海、肾俞、子宫等穴位，结果显示患者月经量增多，中医证候积分下调，且长疗程组的疗效优于短疗程组。以上研究均证实，穴位埋线可疏肝解郁、补肾活血、改善POI患者月经情况。因此，采用穴位埋线法可改善女性经期生活质量，对腰膝酸痛、头晕、耳鸣等肾虚血瘀患者的整体疗效较好。

2 调节激素水平

2.1FSH FSH是由垂体分泌的一种激素，可正负反馈作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，调控卵泡数量和卵子质量。牟菁和陈淑涛[8]给予30例卵巢功能衰退患者穴位埋线治疗，埋线于天枢、子宫、关元等穴位，结果显示患者血清FSH水平降低，围绝经期综合征症状也得到相应改善。李晓彤[9]通过穴位埋线刺激卵巢功能衰退患者的肾俞、子宫等穴位，结果发现患者血清FSH水平降低、雌二醇水平升高，患者双侧卵巢基础卵泡数目增多。以上研究均表明，穴位埋线可通过下调卵巢储备功能降低患者的血清FSH水平，进而改善卵巢功能。

2.2雌激素 雌激素是由卵巢分泌的一种生殖激素，可正负反馈作用于丘脑-垂体-卵巢轴，双向调节FSH、黄体生成素水平，影响卵巢功能和卵子质量。当卵巢功能衰退时，机体处于低雌激素水平状态。杨福霞和杨卓欣[10]选取32例卵巢功能衰退患者给予穴位干预治疗，选取肾俞、次髎等穴位行持续性刺激，治疗1个疗程后患者围绝经期相关症状均显著改善，雌激素水平较治疗前显著提高。董文博[11]将40例卵巢功能减退患者随机分为两组，分别运用穴位埋线治疗(20例)和口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗(20例)，结果发现穴位埋线治疗组在升高雌激素水平方面优于口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗，表明持续刺激肾俞、次髎等穴位可有效提高机体雌激素水平，改善卵巢功能。

2.3抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH) AMH是转化生长因子-β超家族成员，由卵巢颗粒细胞产生，主要来源于窦前卵泡，且月经周期的任何一天均可检测到，临床上以AMH<1.1 ng/ml作为卵巢储备功能减退的标志[12]。王冰[13]通过建立POI大鼠模型观察穴位贴敷对大鼠生殖激素的影响，结果发现，与未行穴位贴敷的大鼠相比，行穴位贴敷的大鼠血清AMH水平升高，同时雌激素、抑制素B水平也显著升高，基础窦卵泡数增多，表明穴位刺激可通过增加AMH分泌改善卵巢功能。

2.4抑制素B 抑制素B是一种可抑制FSH合成和分泌的异二聚糖蛋白，可调控卵巢储备功能。一般情况下，卵巢功能较差的患者抑制素B水平相对较低[12]。罗小光等[14]建立POF大鼠实验模型，经皮刺激大鼠特定穴位，通过经络传导系统观察穴位刺激对大鼠子宫内膜及生殖激素的影响，结果发现大鼠抑制素B水平显著升高，双侧卵巢基础卵泡数目明显增多，表明穴位刺激可显著改善早期POF大鼠激素水平，穴位埋线或可通过增高抑制素B水平降低血清FSH水平，从而改善卵巢储备功能。综上，穴位埋线疗法可调节女性生殖内分泌水平，且这一作用通过长期强烈刺激特殊穴位实现。穴位埋线对激素水平的调节主要表现在可促进卵巢组织分泌雌激素和孕酮，并通过穴位刺激进行信号传导，导致垂体分泌的FSH减少，从而提高抑制素B、雌激素、AMH水平，刺激卵巢基础窦卵泡数量增加。

3 免疫调节作用

免疫因素是导致POI患者不孕的主要因素之一，但目前尚无关于自身免疫性POI的预测和诊断标准。陈丽姝等[15]认为，可吸收蛋白线被机体组织液化吸收后会激活人体固有免疫炎症反应，在增强信号传导的同时，调动机体免疫应答能力，从而达到调节“抗炎-促炎”平衡的目的，进而改善卵巢功能及机体的代谢紊乱。

3.1减少机体炎症反应、保护卵巢组织 沈素娥等[16]研究发现，穴位埋线刺激可导致外周血T细胞和淋巴细胞活性升高、白细胞介素-4水平显著降低，从而增强机体的自身免疫功能。李鹏利等[17]将60例痛经患者随机分为试验组(30例)和对照组(30例)，其中对照组给予口服孕三烯酮治疗，试验组在口服孕三烯酮的基础上增加穴位埋线治疗，结果显示，试验组患者肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和前列腺素F2α水平均较对照组显著降低，同时两组患者的痛经症状也均显著改善，表明穴位埋线在调节患者炎症因子水平方面疗效显著。由此可见，穴位埋线可通过调节机体免疫机制下调炎症因子的表达、减轻炎症反应，从而减少卵巢组织损伤，改善卵巢功能。

3.2降低抗卵巢抗体(antiovary antibody，AoAb)水平 AoAb是卵巢功能减退的重要标志之一，可诱导卵泡提前闭锁，进而导致排卵障碍[18]。邢红梅等[19]应用口服补肾中药+持续穴位刺激足三里、三阴交治疗33例POF患者，治疗3个月后，28例患者AoAb转阴，且患者成熟卵泡数量增多，由此认为，AoAb阳性可影响卵巢功能，穴位持续刺激可能通过改善机体自身免疫状态影响卵巢功能。

3.3改善卵巢局部血流 当机体发生自身免疫时，局部处于炎症状态，导致卵巢内部血供不足，外周血流阻力增大。卵巢血流动力学指标是反映卵巢功能的参考指标之一，研究显示，POF患者的收缩期峰值流速、动脉舒张末期流速均低于正常人，而搏动指数、血管阻力指数均高于正常人[20]。魏冬梅等[21]采用中药联合针灸刺激POF患者的多个穴位，3个疗程后，POF患者的收缩期峰值流速升高，血管阻力指数和搏动指数均降低；同时患者围绝经期症状改善，血清FSH水平降低。因此，持续刺激特定穴位可增加卵巢局部血液供应、降低外周血管阻力、减轻局部炎症环境，从而改善卵巢功能。

4 调节心理状况

4.1改善焦虑抑郁症状 研究显示，长期处于焦虑抑郁状态的女性卵巢储备功能普遍较差，心理因素是影响卵巢功能的重要因素之一[22]。崔星等[23]将150例围绝经期女性随机分为针刺治疗组(50例)、药物治疗组(50例)和针刺结合穴位埋线治疗组(50例)，治疗4、8、12周后发现，三组患者焦虑抑郁症状均得到改善，且针刺结合穴位埋线治疗改善患者焦虑抑郁状况的总有效率[92.0%(46/50)]优于药物治疗[40.0%(20/50)]和针刺治疗[72.0%(36/50)]。吴家满等[24]使用房氏调经促孕针法治疗60例POI 患者，结果显示，患者焦虑自评量表评分与Kupperman评分均降低，表明穴位刺激可通过改善卵巢功能缓解患者焦虑抑郁情绪，从而改善患者围绝经前期症状。以上研究提示，穴位埋线疗法具有多重效应，且较针刺作用时间持久、疗效巩固，同时不良反应少，更易被POI抑郁患者接受。

4.2改善睡眠质量 睡眠质量差也可能是POI发生的危险因素。张莉[25]运用多因素Logistic回归分析法探究导致POF的因素，结果发现长期睡眠不足、睡眠质量差是卵巢功能逐渐衰退的重要因素。俞鑫佳和王松根[26]采用穴位埋线法刺激45例更年期失眠女性的心俞、肾俞、内关、三阴交等穴位，结果发现，埋线后患者匹兹堡睡眠质量评分降低，表明穴位埋线法对改善卵巢功能减退患者睡眠质量有一定疗效。周光涛和杨翊[27]采用穴位埋线联合心理疗法治疗43例心肾不交型卵巢衰退患者，结果总有效率为95.3%(41/43)，同时患者血清雌二醇水平升高，表明穴位刺激可改善POI患者睡眠质量，增强卵巢功能。

5 抗氧化作用

研究发现，氧化应激可诱导卵巢颗粒细胞凋亡[28]，诱发卵泡闭锁，从而导致卵母细胞质量降低，卵巢功能受损。慢性应激可促进海马区神经元老化，而穴位埋线可保护神经元，缓解衰老相关症状，其机制可能与穴位埋线通过改善细胞能量供应、轻度提升活性氧水平促进自噬小体的降解以保证自噬流的通畅有关；超氧化物歧化酶和丙二醛水平是反映机体清除氧自由基能力和机体受自由基攻击程度的重要参考[29]。研究显示，穴位埋线可通过增强大鼠组织中的超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛水平产生对卵巢组织的保护作用[30]。方晨晨等[31]探讨针刺是否可通过调节大鼠抗氧化应激状态及颗粒细胞凋亡改善卵巢功能减退，结果发现，针刺可导致大鼠丙二醛水平降低、超氧化物歧化酶水平升高，同时上调心肌组织B细胞淋巴瘤/白血病-2基因的表达，表明穴位刺激可改善卵巢氧化应激状态，减少卵泡周围颗粒细胞凋亡，从而延缓卵巢功能衰退。

6 调控基因的表达

刘征等[32]利用穴位埋线法刺激20只雄性大鼠，结果发现雄性大鼠磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶B表达水平均不同程度降低，表明穴位埋线可通过激活大鼠磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路减少细胞凋亡和海马神经元损伤，从而改善其认知，达到延缓卵巢衰老、保护卵巢的目的。另有研究发现，糖皮质激素可抑制机体自身免疫性反应，减少致炎因子对机体的损害，保护机体生殖系统健康[33]。范春等[34]研究发现，糖皮质激素在应激情况下会快速减少，对卵巢的损害主要表现在损伤海马神经元、加速机体老化和卵巢衰老。穴位埋线治疗可通过上调衰老模型大鼠海马糖皮质激素受体信使RNA的表达，有效延缓小鼠卵巢组织的慢性损害，减轻卵巢组织损伤，保护卵巢正常生理功能[35]。以上研究表明，穴位埋线可通过调控磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路改善卵巢储备功能。

7 小 结

穴位埋线作为祖国医学特色疗法之一，可作为POI的辅助疗法。但由于中医证型具有多样性，穴位埋线治疗POI的作用机制仍需更多临床试验加以验证。其次，由于埋入的蛋白线的材质不同，患者获得的治疗结果也存在差异，有部分患者会对蛋白线产生过敏反应[36-37]，而对于体形偏瘦的患者，埋线手法的不规范还可能会刺伤内脏及血管，存在一定风险。因此，临床选择时需要综合考虑，并根据患者的不同体质、不同证型选择个体化的治疗策略，为POI患者提供更多治疗选择。