长期运动干预改善2型糖尿病肌萎缩的炎症机制研究进展

黄楚鑫，张力，杨叶虹

(复旦大学附属华山医院内分泌科，上海 200040)

糖尿病是一种以胰岛素分泌异常以及胰岛素抵抗为特征的慢性代谢性疾病[1]。全世界约4.15亿成年糖尿病患者，约1.93亿尚未确诊糖尿病，糖尿病患者中90%以上为2型糖尿病[2]。长期的高血糖可引起微血管和大血管病变、肾病、神经病变，以及肌肉萎缩[3-6]。肌肉萎缩主要与肌肉收缩蛋白合成与降解异常、肌细胞凋亡增加和氧化应激等有关[7-9]。2型糖尿病患者肌肉减少症的患病风险增高[10-11]。未控制的2型糖尿病患者肌肉损伤后不易痊愈，甚至会发生肌肉萎缩等，这主要是由于2型糖尿病患者的糖脂代谢和蛋白质代谢受损所致[10]。同时骨骼肌的萎缩使摄糖功能下降，加重2型糖尿病的代谢紊乱，并形成恶性循环。2型糖尿病肌肉萎缩还可能会降低周围神经对肌肉的控制[11-13]。运动可增强胰岛素敏感性，调节血脂，降低体重，预防和改善糖尿病并发症，降低机体炎症反应等[14-15]。运动干预可促进肌肉的质量提升及功能恢复，2型糖尿病肌萎缩与自身炎症有关[16-19]，而长期运动，尤其是耐力训练或耐力联合阻力训练，可降低2型糖尿病患者全身和肌肉炎症，改善2型糖尿病患者的肌萎缩，恢复患者的肌肉功能[20-21]。现对2型糖尿病肌萎缩的病理机制及运动改善2型糖尿病肌萎缩的炎症机制进行综述。

1 2型糖尿病与肌萎缩相互促进

2型糖尿病会引起骨骼肌萎缩[10]。肌肉萎缩是以肌肉的体积、质量显著下降以及正常功能受损为特征，其组织病理学表现为肌纤维形态异常增大，质量下降，脂肪和结缔组织取代肌纤维。Sugimoto等[22]通过多中心的临床数据分析发现非肥胖2型糖尿病患者的高血糖与肌肉质量下降有关，血糖控制不佳会导致糖尿病患者肌肉质量下降。一项Meta分析发现，与血糖正常的受试者相比，2型糖尿病患者的肌肉减少症患病风险更高[23]。目前可能的糖尿病相关肌肉功能障碍的生物学机制包括胰岛素抵抗、高血糖、慢性炎症和氧化应激、肥胖、运动缺乏、糖尿病外周血管或神经病变等[4]。2型糖尿病肌萎缩的发生机制主要与肌卫星细胞增殖分化功能降低及骨骼肌细胞凋亡增加、肌纤维类型转变、收缩蛋白的合成与分解失衡等有关[24]。肌卫星细胞是骨骼肌的再生细胞，可分化为肌纤维，是骨骼肌增生、再生修复中的重要细胞。肥胖及2型糖尿病时脂质堆积及伴随的全身慢性炎症状态会使肌卫星细胞的再生功能受损、骨骼肌细胞凋亡增加及收缩蛋白的合成与降解失衡，进而出现骨骼肌的功能障碍。除了骨骼肌本身的因素外，2型糖尿病导致的肌肉力量下降还与神经因素如皮质和脊髓兴奋性降低、最大运动单位放电率下降及神经传导减缓有关[4]。2型糖尿病周围神经病变患者的肌肉质量和功能均下降，并且男性患者肌肉质量指数与运动、感觉神经传导速度的复合Z评分呈显著正相关，提示2型糖尿病可能会通过降低周围神经对肌肉的支配功能，加剧肌肉萎缩[11-13]。

肌萎缩会进一步加重2型糖尿病。随着年龄增长和各种疾病状态影响，骨骼肌纤维的体积和质量均明显下降，同时伴随脂肪和结缔组织替代肌纤维，导致骨骼肌纤维的代谢发生严重障碍和功能下降。骨骼肌作为外周摄取葡萄糖的重要组织，其数量及功能下降会减弱葡萄糖的摄取，进而加重2型糖尿病的症状[16]。由此可知，2型糖尿病和肌萎缩相互促进，形成恶性循环。

2 炎症介质的增加及炎症通路的激活参与2型糖尿病肌萎缩的发生

血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等炎症介质的增加以及肌肉组织中核因子κB和信号转导及转录活化因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)3等炎症通路的激活，参与2型糖尿病肌萎缩的发生。既往研究发现，糖尿病患者血液循环中的炎症标志物(TNF-α、IL-6、CRP、IL-1β等)水平升高[25-26]。炎症介质作为炎症过程的调节因子，除了在2型糖尿病的发病机制及改善胰岛素抵抗中起重要作用外，还与骨骼肌的代谢有关[26]。上述炎症介质的增加及相关炎症通路(包括核因子κB和STAT等)的激活会导致肌细胞的减少或抑制肌细胞的分化，促进肌萎缩。

2.1TNF-α促进肌萎缩发生 TNF-α能够促进肌肉蛋白的降解，与肌萎缩有关，TNF-α具有多样的生物学效应，可参与介导炎症反应、免疫应答和抗肿瘤等[27-30]。研究发现，年老者体内肌肉蛋白质降解与体内长期高水平的TNF-α有关[27]。长期的研究表明，在正常衰老过程及肌萎缩、恶病质等消耗性疾病中，血液循环中TNF-α的水平升高并伴有骨骼肌的减少[28-29]。TNF-α在慢性疾病中对肌肉的影响主要是通过泛素-蛋白酶系统促进肌肉蛋白的水解以及使肌肉细胞凋亡，从而导致肌萎缩[30]。此外，研究还发现肌萎缩与TNF-α介导的核因子κB通路的激活有关[31]。例如在成肌细胞分化中，TNF-α可通过激活核因子κB信号通路抑制肌管及相关蛋白的形成[32]。以上研究提示，炎症介质TNF-α可能通过激活核因子κB信号通路及泛素-蛋白酶系统促进肌肉蛋白的降解，参与肌萎缩形成，下调TNF-α可能对肌萎缩具有改善作用。

2.2IL-6调节肌肉萎缩和肌肉再生 IL-6为经典的炎症介质，具有复杂的生物学活性，可通过与细胞膜上的IL-6受体结合，激活下游的JAK-STAT信号通路，参与炎症反应及免疫应答。与其他细胞因子不同，目前研究发现IL-6既参与炎症反应导致的肌肉质量下降和肌肉减少，也在调节机体的新陈代谢以及促进肌肉再生方面起重要作用。

随着年龄的增加，肌肉质量和力量下降，且肌肉质量的下降与血清IL-6水平的升高有关。同时研究还发现随着IL-6水平的升高，握力也随之下降[33]。Huang等[34]通过向大鼠肌肉局部输注IL-6，发现与对照组相比，输注IL-6后其肌肉蛋白减少，并且上调了IL-6/STAT通路上的STAT3磷酸化，而胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors-1,IGF-1)及生长因子通路相关的S6K1、STAT5蛋白磷酸化下降，提示IL-6可能通过调控IGF-1和生长因子通路影响肌肉蛋白合成代谢进而参与肌肉萎缩。生长激素-IGF-1轴是骨骼肌生长和发挥功能的关键轴，而IL-6过表达可以干扰生长激素/IGF-1轴，导致骨骼肌萎缩[35]。

Begue等[36]研究发现，长期持续的肌肉训练后，大鼠骨骼肌中IL-6的表达水平显著升高，升高的IL-6能调节肌卫星细胞的增殖分化及促进肌肉肥大和增粗，并且这些作用主要通过STAT1/STAT3等信号通路产生。动物研究发现，当敲除IL-6基因后，小鼠肌卫星细胞的增殖功能减退，且该功能的减退与STAT3的功能降低有关[37]。以上证据表明IL-6及其下游的JAK-STAT通路在肌肉萎缩和肌肉再生中发挥着重要的调节作用，但IL-6在肌肉萎缩和肌肉再生两者间的关系不明，其机制也需要进一步探索。

2.3CRP促进肌萎缩 CRP是在损伤或炎症时由肝细胞产生的急性时相反应蛋白，能激活核因子κB、促分裂原活化的蛋白激酶等信号通路。高水平CRP可增加肌肉量和肌肉强度下降风险，体内CRP大量产生和积聚或长期作用时会导致肌肉组织合成代谢失衡，蛋白分解增加，诱发肌少症[38-39]。2型糖尿病时机体处于慢性炎症状态，血清中高水平的CRP会引起肌肉组织合成和分解代谢失衡，导致蛋白质合成减少，分解增多，其机制可能与泛素-蛋白酶系统水解肌动蛋白和肌球蛋白有关[18,38]。研究还发现，血清中炎症介质TNF-α、IL-6、CRP均是导致肌肉减少的复杂因素[40]。同时，CRP也参与肌肉萎缩，与TNF-α、IL-6等炎症介质在肌肉的合成与降解中发挥着重要的作用。

3 长期运动通过改善炎症促进2型糖尿病肌萎缩的康复

合理规律的运动能够显著提高肌肉质量和力量，是目前治疗肌萎缩最常用的措施之一。在2型糖尿病肌萎缩治疗中，运动干预同样对肌肉的质量提升及功能恢复有重要的促进作用[16]。运动可以改善2型糖尿病患者的代谢性炎症[15,20]。长期运动特别是耐力和阻力运动能够明显降低IL-6、CRP和TNF-α等炎症介质[41-43]。而这些介质均是与肌肉合成或代谢相关的细胞因子，因而运动与肌肉萎缩和炎症的改善有着密切的关系。研究发现，运动能够通过改善炎症促进2型糖尿病患者肌萎缩的康复，从而提高患者的生活能力和生命质量[42-43]。但目前关于炎症通路参与运动改善2型糖尿病肌萎缩的具体机制仍需要进一步探究。

3.1长期运动通过抑制核因子κB炎症通路促进2型糖尿病肌萎缩的康复 在不同生理和病理刺激条件下，肌萎缩可由不同机制和不同细胞信号通路诱导，其中核因子κB是最重要的导致肌萎缩的信号转导通路之一。一般情况下，核因子κB在细胞质内与核因子κB 抑制蛋白(inhibitor of nuclear factor kappa B，IκB)结合,呈非活性状态。当各种刺激作用于细胞时，IκB降解，使得核因子κB与IκB发生分离，并使其从细胞质转位到细胞核，与相应的κ位点结合发挥转录调节功能。一方面，激活的核因子κB信号通路能促进泛素-蛋白酶系统中的蛋白质表达，进而参与骨骼肌蛋白质降解。另一方面，激活后的核因子κB能通过转录后机制降低蛋白质肌源性分化(myogenic differentiation，MyoD)基因的水平。MyoD作为一种重要的生肌转录因子，可通过多个途径激活肌肉生长相关基因的表达，在肌肉祖细胞活化以及对肌细胞增殖与分化起重要作用。而核因子κB能够通过影响MyoD mRNA稳定结合蛋白人类抗原R的结合力调节MyoD的表达。核因子κB活性增强，会引起骨骼肌细胞内MyoD mRNA转录物衰减，降低肌细胞增殖与分化功能。除此之外，核因子κB激活可促进肌细胞内诱导型一氧化氮合酶基因的表达，使人类抗原R蛋白与MyoD转录物分离，引起MyoD衰减[44]。由以上可知，核因子κB通路的激活与肌萎缩密切相关，而抑制核因子κB的激活也成为改善肌萎缩的重要途径之一。

长期运动训练可通过抑制核因子κB信号通路改善2型糖尿病肌萎缩。在偏瘦还是肥胖的非糖尿病患者中，急性耐力运动均会暂时增加肌肉核因子κB DNA结合活性；而在2型糖尿病患者中，运动后没有发现明显变化，这可能是由于2型糖尿病患者核因子κB活性的基础水平较高所致[45]。目前关于长期运动对2型糖尿病肌肉影响的报道较少。长期运动可以减轻2型糖尿病患者肌肉的炎症，研究发现，与健康对照者相比，8周耐力训练显著升高了2型糖尿病患者肌肉中的IκB水平，并且经过8周耐力训练后2型糖尿病患者肌肉中的TNF-α水平也较低，这表明耐力运动在2型糖尿病的骨骼肌中具有抗炎作用[46]。但在另一项为期16周探究阻力训练对2型糖尿病患者肌肉炎症影响的研究中，与对照组相比，则未发现炎症标志物TNF-α及IL-1β有差异[47]。目前证据表明，耐力训练可以通过抑制核因子κB通路，降低相关炎症介质来改善2型糖尿病肌萎缩，而阻力训练对2型糖尿病肌肉的影响还有待进一步研究。

3.2长期运动通过促进STAT信号通路促进2型糖尿病肌萎缩的康复 JAK-STAT信号通路是多种炎症介质的共同信号通路，通过将细胞信号从细胞膜经细胞质传至细胞核内，广泛参与细胞增殖、分化、应激、凋亡以及炎症反应和免疫调节等过程。其中骨骼肌内的JAK2/STAT3信号通路与骨骼肌生长和再生增殖密切相关。Al Zaid Siddiquee和Turkson等[48]发现，STAT3可以直接与MyoD相互作用影响肌细胞分化。动物研究对大鼠分别进行6周抗阻运动和有氧运动后，抗阻运动组大鼠股四头肌/体重比值显著上升，并发现其可通过JAK2/STAT3信号通路促进骨骼肌发育相关的MyoD、Myf5表达，促进骨骼肌生长；但有氧运动组无法激活JAK2/STAT3信号通路[49]。敲除小鼠IL-6或敲低STAT3的巨噬细胞促进肌细胞增殖的能力受损，表明IL-6和STAT3在肌细胞增殖中发挥重要作用[50]。Perry等[51]发现，耐久性或综合性运动训练能够减少全身及肌肉炎症，且该作用与STAT3有关。以上研究说明耐力运动或综合运动训练能够通过JAK-STAT信号通路促进2型糖尿病肌肉增长，但不同运动形式的研究结果存在差异，仍需进一步的研究明确其具体作用和机制。

4 小 结

随着年龄的增长和某些慢性代谢性疾病(如2型糖尿病)的进展，骨骼肌出现质量和数量下降等进行性萎缩改变，引起肌肉的功能障碍，严重降低了患者日常生活能力和生命质量，故须寻找合理的干预措施来改善2型糖尿病患者的肌萎缩，促进肌肉功能的恢复。而运动作为常见的干预方式能够促进2型糖尿病肌萎缩的康复，且与其改善肌肉局部及全身炎症有关。但运动干预改善2型糖尿病肌萎缩的炎症机制现仍不明确，故探讨2型糖尿病肌萎缩的病理机制及运动改善2型糖尿病肌萎缩的炎症机制，可为运动促进2型糖尿病肌萎缩的康复提供理论依据和新思路。