子宫内膜异位症与肠易激综合征相关性的研究进展

芦小珊，李莉，辛佳纯，王海琳

(兰州大学第一临床医学院，兰州 730000)

子宫内膜异位症是一种以雌激素为基础的慢性炎症性疾病，影响10%～15%的育龄期妇女[1]。子宫内膜异位症多发生在月经初潮至更年期，发病高峰期为25～45岁，全球患病率约为10%，其中亚洲女性子宫内膜异位症的患病率最高[2]。大多数子宫内膜异位症患者除了会出现典型的子宫内膜异位症三联征(痛经、性交痛和排便困难)外，还具有胃肠道症状，且这些症状常常与妇科症状并存，因此子宫内膜异位症常被误诊为胃肠道疾病，并进行相关的检查和治疗，导致延迟诊断长达数年。肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是指在没有器质性疾病的情况下，以腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变为临床表现的一种功能性肠病。在一般人群中IBS的患病率为7%～21%[3]。一项流行病学调查显示，近年来IBS的发病率和患病率呈下降趋势[4]。在IBS患者中，女性患病率是男性的1.6倍，且患病率随年龄增长而下降[5]。子宫内膜异位症与IBS相似的临床表现提示两种疾病可能相关，但两者的相关性存在争议，一种解释认为子宫内膜异位症与IBS间存在误诊的可能，另一种解释则认为子宫内膜异位症与IBS可能存在共患病。现对目前关于子宫内膜异位与IBS的相关性研究予以综述。

1 子宫内膜异位症与IBS的相关性

子宫内膜异位症与IBS存在关联，子宫内膜异位症患者IBS的发病率较高，且具有子宫内膜异位症既往史者发生IBS的风险也较高[6]。但子宫内膜异位症与IBS的相关性是因为共患病还是误诊争议较大，若存在共患病，两者之间是否存在因果关系也需要进一步研究。Moore等[7]认为，部分情况下IBS样症状可能是子宫内膜异位症的一种表现，约90%组织学确诊的子宫内膜异位症患者有胃肠道症状。IBS症状可能与肠道子宫内膜异位症有关，肠道受累可产生不明显的腹胀、腹痛和腹泻等症状，通常被误诊为是IBS。但也有研究认为，即使没有肠道受累，子宫内膜异位症也会出现胃肠道症状，该疾病可直接影响肠道神经系统，导致内脏敏感等继发性变化[7]。Schomacker等[8]对无肠道累及的子宫内膜异位症患者进行单独分析时发现，与健康对照者相比，子宫内膜异位症患者的IBS患病率更高(OR=6.54,95%CI3.22～13.2)，说明子宫内膜异位症患者的IBS患病率与是否存在肠道累及无关。

一项队列研究显示，根据RomeⅢ诊断标准，373例子宫内膜异位症患者中有52%被诊断为IBS[9]。一项关于内脏超敏反应的小型病例对照研究显示，在40例组织学确诊为子宫内膜异位症的患者中，60%的患者RomeⅢ阳性，而接受绝育手术的健康对照者IBS患病率为0[10]。一项纵向队列研究对222例子宫内膜异位症患者与99例非子宫内膜异位症患者的IBS患病率进行分析，结果显示子宫内膜异位症组IBS患病率是非子宫内膜异位症组的5倍，提示子宫内膜异位症与IBS之间存在显著的相关性，子宫内膜异位症与IBS共病，而不是根据临床症状所做出的诊断偏差[11]。但Saidi等[12]认为，由于并未考虑其他因素对胃肠道症状的影响，因此即使子宫内膜异位症患者存在符合RomeⅢ标准的胃肠道症状，也不能确定子宫内膜异位症与IBS之间存在真正的共病。

也有研究者对子宫内膜异位症患者的IBS患病风险提出了意见。Wu等[13]在一项队列研究中对受试者进行为期5年的跟踪随访，调查子宫内膜异位症患者确诊5年内发生IBS的风险，结果表明随访期间子宫内膜异位症患者发生IBS的风险持续存在，且年轻患者风险更高。一项荟萃分析发现，与对照者相比，子宫内膜异位症患者诊断IBS或出现IBS样症状的风险更高[12]。因此，在临床上治疗子宫内膜异位症时应警惕该人群的胃肠道症状。

2 子宫内膜异位症与IBS的共同致病因素

子宫内膜异位症与IBS的相关性与两者具有相似的胃肠道症状有关，而相似的临床表现取决于两者具有共同的致病因素。目前研究发现，两者的胃肠道症状均与慢性炎症[14]、肠道菌群失调[15-17]、内脏超敏反应[18-19]以及镍过敏[20-21]相关。

2.1慢性炎症 慢性炎症是指炎症状态持续存在并损伤组织，其特征是炎症因子生成量较少，但长期存在，肥大细胞在其发生发展中至关重要。免疫球蛋白E受体或非免疫球蛋白E相关物质(如细胞因子、神经肽和补体成分)激活肥大细胞，肥大细胞激活后，通过快速释放预先储存在细胞质颗粒中的胰蛋白酶、组胺等介质进行脱颗粒，从而诱导炎症反应[22]。

IBS发病机制较为复杂，多种因素并存且相互影响，进而逐渐发展为慢性炎症状态。IBS患者肠黏膜中慢性炎症细胞数量增加。作为一种低度炎症性疾病，IBS患者的结直肠黏膜免疫细胞计数明显高于健康对照者，包括肥大细胞、上皮内淋巴细胞和固有层淋巴细胞[14]。近年来肥大细胞广受关注，肥大细胞激活肠道神经元，从而导致肠道运动功能异常和内脏超敏反应，在IBS发病机制中起关键作用。在各项研究中，由于计数方法、取样部位以及检测方法不同，IBS患者肠道中肥大细胞的密度可能增加或减少，但肥大细胞脱颗粒或活化率均显著增加[3]。子宫内膜异位症也被认为是一种与免疫过程相关的慢性炎症过程[2]。尽管目前关于特异性免疫细胞亚群及其介质对子宫内膜异位症炎症的发病和过程知之甚少，但越来越多的证据支持肥大细胞参与子宫内膜异位症的炎症过程，并在子宫内膜异位病变中发现了大量脱颗粒的肥大细胞[23]。Anaf等[24]用糜酶和胰蛋白酶对子宫内膜异位病变组织进行免疫组织化学分析，结果发现子宫内膜异位病变组织中肥大细胞和脱颗粒肥大细胞明显多于正常组织。同样，Zhu等[25]的研究也显示，与健康对照者相比，子宫内膜异位症患者体内活化肥大细胞的数量更多。

2.2肠道菌群失调 肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门组成[26]。肠道菌群可维持肠道上皮的完整性以及内环境稳态[26-27]，而肠道菌群失调会破坏正常的免疫功能，导致促炎性细胞因子水平升高，免疫监测受损和免疫细胞谱改变[27]。肠道微生物除了维持生理性胃肠道功能外，还是部分炎症的关键调节因子。此外，肠道微生物也会影响雌激素代谢和干细胞稳态[27]，而子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，因此肠道菌群失调影响雌激素的水平可能是子宫内膜异位症发病的重要原因。Ni等[15]的研究发现，子宫内膜异位症小鼠肠道菌群失调可导致肠黏膜屏障破坏，细菌和内毒素易位，导致慢性炎症性疾病的发生，局部炎症增加肠道通透性，进一步加剧肠道黏膜损伤和菌群紊乱。肠道菌群失调也是IBS发病的关键参与者。肠道菌群构成了一个复杂且不断变化的生态系统，包含数千种细菌和微生物，主要存在于远端小肠和结肠中。肠道菌群可以调节辅助性T细胞的产生，通过生成白细胞介素介导炎症反应[16]。在IBS患者中可观察到相对一致的肠道菌群改变，即丰度降低、多样性减少以及厚壁菌门与拟杆菌门比值增加[17]。由此可见，肠道菌群失调在IBS的肠道功能失调中起重要作用。

2.3内脏超敏反应(visceral hypersensitivity,VHS) VHS是指人体对内部器官疼痛的敏感性增加，根据不同特征可分为痛觉过敏(对疼痛刺激的反应增强)和异常痛觉(对无害刺激的痛苦反应)。迄今为止，VHS的发病机制尚不清楚。但有证据显示，VHS可能由肥大细胞的异常活化引起[28-29]。与健康对照者相比，IBS患者结肠和直肠中的胰蛋白酶和组胺水平更高，这些介质可以通过激活各种细胞表面受体和通道致敏肠道传入神经。这些通道参与多种细胞功能，如维持细胞稳态，监测和转导来自自身环境的化学和物理刺激或转导由G蛋白偶联受体或离子通道介导的细胞活化[30]。瞬时受体电位阳离子通道存在于周围神经末梢，可直接或间接被促炎介质激活，在内脏伤害感受中起至关重要的作用，瞬时受体电位激活后向中枢神经系统发出信号可导致伤害性感受[18]，进而引起VHS。目前，瞬时受体电位通道的上调或致敏被认为是VHS的重要机制。IBS中VHS的概念首先由Ritchie[31]提出，该研究发现，与健康对照者相比，IBS患者乙状结肠中的乳胶球囊膨胀会引起痛感增加。随后，Mertz等[32]研究发现，在95%的IBS患者中可以检测到直肠超敏反应，并提出这是IBS的特异表现，其灵敏度接近100%，特异度为71.8%。在临床工作中，IBS患者受到某种刺激(直肠指检、电子胃肠镜检查)时，疼痛阈值降低[32]。VHS可以合理解释IBS患者所表现出的肠蠕动、腹胀和腹痛等症状。

Affaitati等[33]提出，子宫内膜异位症所表现出的痛经与VHS有关。有研究通过检测子宫内膜异位症小鼠多个脏器对机械刺激的敏感性发现，子宫内膜异位症小鼠对阴道、结直肠、膀胱扩张引起的疼痛以及对皮肤的热刺激敏感性增强[34-35]。Issa等[10]的研究也提示，子宫内膜异位症患者表现出与IBS患者相同的VHS。

2.4镍过敏 镍是自然界中无处不在的元素，其参与多种人类病理生理过程，但对于易感个体来说，较高水平的镍会诱发炎症和过敏性疾病。镍过敏的典型表现是过敏性接触性皮炎，这是一种T细胞介导的炎症性皮肤病，由易感个体皮肤反复暴露于特定抗原引起。人体中的镍主要来源于食物，富含镍的食物有番茄、可可、甘草、豆类、蘑菇、全麦粉、大豆、玉米、洋葱、贝类、坚果、罐头食品、茶等。在致敏受试者中，摄入的镍除引起典型的全身性皮肤病变外，还可诱发胃肠道症状，如恶心、腹痛、腹泻、便秘等，该临床表现被称为全身性镍过敏综合征[36]。

一项研究表明，在校正年龄和其他过敏性疾病后发现，镍过敏与子宫内膜异位症相关(OR=1.167，95%CI1.011～1.366，P=0.04)，且20～40岁子宫内膜异位症妇女镍过敏的发生率高于健康对照者[20]。Borghini等[21]的研究显示，在子宫内膜异位症患者中，镍过敏的患病率约为90.3%，甚至更高，根据镍过敏在子宫内膜异位症中的高患病率以及低镍饮食后症状缓解认为，应将镍过敏视为子宫内膜异位症妇女肠道和肠外症状的原因或促成因素。近年有学者提出，镍可能也是IBS患者的致病因素，富含镍的食物可诱发镍过敏，且易感人群中可出现IBS样症状[37]。一项前瞻性研究表明，镍过敏在IBS患者中非常普遍，女性发生率更高；给予低镍饮食后伴有镍过敏的IBS患者胃肠道症状和一般身体健康状况(指行为功能、主观幸福感以及自身对健康状况的感知)均有明显改善[38]。

3 影响子宫内膜异位症胃肠道症状的其他因素

子宫内膜异位症患者胃肠道症状受多种因素影响，而现有研究在对子宫内膜异位症与IBS的相关性进行评估时，缺乏对这些混杂因素的校正，进而高估或低估两者的关联，甚至导致误诊，延误治疗。

对子宫内膜异位症患者胃肠道症状有影响的因素包括：①药物因素。子宫内膜异位症患者接受药物(如促性腺激素释放激素类似物和阿片类药物)治疗时会加重IBS症状。促性腺激素释放激素是一种下丘脑激素，存在于人类肠道神经系统的神经元中。文献报道，在5年随访期间，促性腺激素释放激素类似物治疗子宫内膜异位症患者的胃肠道症状加重[39]。另有研究发现，近20%的子宫内膜异位症患者因腹痛服用阿片类药物，而服用阿片类药物会加重胃肠道症状；当排除服用阿片类药物的患者后，子宫内膜异位症患者的IBS症状仍较健康对照者严重[40]。②月经周期。月经期前列腺素水平升高会加剧患者胃肠道症状，80%的子宫内膜异位症患者月经期间胃肠道症状加重[41]。③心理因素。研究表明，子宫内膜异位症与慢性应激和心理障碍相关[39]，胃肠道症状的严重程度与心理健康程度相关，子宫内膜异位症患者胃肠道症状的存在可能不仅与原发性胃肠道疾病有关，可能还是心理障碍造成的结果。因此，在评估两者相关性时，未考虑其他因素对子宫内膜异位症患者胃肠道症状的影响可能会高估或低估两者的相关性。

4 小 结

目前虽大量证据支持子宫内膜异位症与IBS相关，但两者之间存在共病还是误诊尚未明确。临床上子宫内膜异位症患者出现IBS类似的胃肠道症状时，应警惕两者的共患病可能，尽可能在明确诊断后，制订及时有效的个性化治疗措施,以改善疾病预后，提高患者生存质量。

子宫内膜异位症诊断较为困难以及IBS诊断标准之间存在的差异，导致国内外各项研究对两者相关性分析存在较大差异。未来需探寻新的手段以提高子宫内膜异位症诊断效率并统一IBS的诊断标准，更好地探索子宫内膜异位症与IBS的关系，为临床诊治提供依据。同时,对两者的共同发病机制或致病风险的研究也至关重要,有助于日后提出个体化的治疗措施,为临床治疗提供坚实的理论支持。