肝硬化中医证型与临床指标的关系研究

梅灵月，黄利坚

（1.福建中医药大学，福建 福州 350122；2.厦门市中医院肝病科，福建 厦门 361000）

肝硬化（cirrhosis）是消化系统常见疾病，肝脏在病因刺激下发生炎症，使得纤维组织不断增生，形成假小叶及再生结节，造成肝脏内结构变化，发生肝细胞功能障碍或门脉高压症等并发症。肝硬化病程长，患者早期症状不明显，往往出现乏力、消瘦、胃脘不适，甚至门脉高压等表现才就诊，一旦发病，严重影响生活质量。中医药在抗肝纤维化方面被证实能够抑制肝星状细胞（HSC）的激活，进而减少其分泌的细胞外基质（ECM），具有抗氧化、抗炎、减少细胞损伤等作用[1-3]。然而中医药应用多主观化，其中部分无症状患者会影响中医辨证，进而在疾病的治疗中可能会影响其预后及转归。基于此，本文重点综述中医证型与肝硬化患者临床指标的关系，以期为肝硬化的中医辨证提供帮助。

1 中医证型与客观指标的关系

1.1 性别、年龄 不同性别、年龄在发病时的生理状态不一。孙影杰[4]发现，肝硬化发病时性别有显著差异，以男性居多，患者发病年龄主要集中在40～60岁，而女性发病年龄通常偏大。另外，证型与发病年龄关系密切，具体为肝肾阴虚证＞脾肾阳虚证＞瘀血阻络证＞肝气郁结证＞湿热蕴结证＞水湿内阻证，表明随着年龄增长，发病以虚证多见。《黄帝内经》有言“女子七岁，肾气盛……六七，三阳脉衰于上，面皆焦，发始白……”“男子八岁肾气实……五八，肾气衰，发堕齿槁……”，内经也说明了在四十之后无论男女，身体机能开始趋向下降。临床对40 岁之后的患者辨证多见虚证，反之多见实证。

1.2 肝功能 肝功能是评价肝脏合成和代谢功能的重要指标，主要包含转氨酶、转肽酶、胆红素、胆碱酯酶、总胆汁酸、血清蛋白水平等。研究表明[4]，总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、胆碱酯酶（CHE）、总胆汁酸（TBA）均与中医证型有关，且其水平在瘀血阻络证、湿热蕴结证、肝气郁结证患者间存在差异，其中瘀血阻络证、湿热蕴结证各指标水平较肝气郁结证患者高，表明患者肝脏受损程度重，炎症反应活跃。赫婷[5]的研究显示，肝气郁结证中血清白蛋白（ALB）平均值最高，湿热蕴结证最低，考虑患者在发病前期多为肝气郁结证，此时肝脏尚能代偿；而当辨证为湿热蕴结时提示患者机体炎症反应重，肝脏受损程度高，代偿不足。血清碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转移酶（GGT）水平较高时多提示为湿热蕴结证，临床应用中，在排除其他引起GGT 升高的原因外，该指标能用于评价肝硬化的发展程度，辨证时可重点关注。李兴宇[6]发现在HBeAg 阴性乙肝后肝硬化患者中，ALT、AST、TBIL、DBIL、TBA、ALP 等指标水平在湿热蕴结证中最高，CHE、ALB 同时升高在肝气郁结证中多见。总之，因ALT 多存在于肝细胞胞浆中，在炎症活动发生时首先入血，临床多以此为第一异常指标；而AST 多在肝细胞线粒体内，炎症活动可见，如ALT、AST 显著升高，则提示患者炎症重。中医认为，疾病早期邪气盛、正气实，两者交争，此时有大量ALT、AST 释放入血[7]，与胆红素水平升高相同，均多见于湿热蕴结证。提示胆汁淤积的ALP、GGT、TBA升高多见于湿热证，而ALB、CHE 等是反映肝脏合成和储备功能的指标，其水平升高多见于肝气郁结证。

1.3 凝血功能 中医认为，肝主藏血，体现在贮藏血液、调节血量和防止出血功能上[8]。肝失疏泻，藏血不能，血液不行其道，可出现血液亏虚和血液妄行两种状态。现代医学表明，凝血主要与血小板（PLT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）有关[9]，凝血指标的波动能调控生血、出血过程，而合成大部分凝血因子的场所多在肝脏，肝脏受损则凝血功能势必受到影响。高红如[10]研究发现，在肝硬化患者中，PT 水平升高在湿热蕴结证中多见，APTT 水平最高的证型是肝肾阴虚证，FIB 水平最高的证型则是肝气郁结证，若PT、APTT、TT 延长，FIB 下降，则说明机体凝血功能差。龚向京等[11]研究发现，肝气郁结证中凝血功能受损最不明显，其中肝气郁结证患者的PT 时间最短。赵英红等[12]的研究则表明，PT 在各证型中的排序为肝肾阴虚＞湿热内蕴＞脾虚湿盛＞肝气郁结。邵一婷等[13]发现，脾肾阳虚证的肝硬化患者PLT 显著低于其他证型；而曹爽等[14]发现PLT 以气滞证/水湿证、阳虚证、湿热证、阴虚证的顺序逐渐降低。中医认为，肝虚证主要为阴血虚，这和现代医学的凝血功能联系紧密，上述研究可证实这一观点，临床可根据凝血指标更准确的评估证型，发挥中医辨证论治的特色。

1.4 肝纤维化四项检查 肝组织学是评价肝硬化程度的金标准，目前临床已开展多项组织外评价肝纤维化的技术，其中包含肝纤维化四项检查，内容有透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）。钤培国[15]研究了HA 在各证型间有差异，发现其水平在脾肾阳虚证中最高，肝血瘀阻证、气滞湿阻证、阴虚内热证、肝郁脾虚证分别次之。蒲永莉[16]发现，肝纤维化四项指标在血瘀证中均最高，HA、LN、Ⅳ-C 在肝气郁积证中最低，PC-Ⅲ在脾虚湿盛证最低。吴颖等[17]则发现，HA、PC-Ⅲ、LN 三项指标均在肝气郁结证中最低，在瘀血阻络证中最高，且在肝气郁结证中升幅最小，在瘀血阻络证中升幅大。目前各研究尚存在争议，一般认为肝纤维化四项指标的升高伴随着瘀血的存在，患者的证型与指标的升降也存在一定关联，期待后续大样本的研究挖掘其中的量化关系。

2 证型与肝硬化腹水

肝硬化腹水为西医病名，中医依据疾病特征称为“臌胀”“水肿”“血鼓”等。各医家依据自身经验总结出肝硬化腹水的中医证型大相径庭，但总不离八纲，据病因病机主次不同分之，名老医家辨证经验确有借鉴意义，可供指导。武弋涵[18]认为，肝硬化腹水水停为总纲领，因病因可分为气滞证、脾虚证、湿热证、血瘀证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证，其收集病例腹水深度在3～10 cm 者占多数。王永丽[19]比较了患者中医证型与腹水量的关系，发现湿热内蕴证、肝肾亏虚证、气血亏虚证、肝肾阴虚证的患者均以大量腹水为主，即腹水量＞3000 ml，彩超见肝前出现无回声区。曹爽[20]将证型分为水湿蕴结证、气滞湿阻证、阳虚水盛证、阴虚水停证、水湿困脾证，各证型的红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）、PLT 均有不同程度减少，HGB 以水湿蕴结证最高，阴虚水停证最低；WBC按水湿蕴结证、气滞湿阻证、阳虚水盛证、阴虚水停证依次降低。临床可依据腹水程度、血常规等进行辨证指导。

3 证型与肝硬化门脉高压性胃病

门脉高压多见于肝硬化中晚期。研究表明[21]，随着肝硬化的发展，门静脉压力随之升高，可造成胃肠道微小静脉的回流压力上升，进而扩张胃肠道黏膜及毛细血管。高毅等[22]发现，发生门脉高压性胃病的患者内镜下表现与证型联系紧密，其中湿热蕴结证与瘀血阻络证的胃黏膜常见糜烂、出血、水肿、充血，严重者还多见黏膜萎缩及溃疡等；而黏膜水肿见于水湿内阻证及肝气郁结证。各证型间胃底静脉曲张发病率虽无差异，但瘀血阻络证患者静脉曲张最多，而无静脉曲张多见于湿热蕴结证。证型不同，患者内镜下表现的严重程度也不同。

4 证型与Child-Pugh 分级

临床常用Child-Pugh 分级对肝硬化病情进行评估，包含肝性脑病程度、腹水分级、总胆红素、白蛋白水平、凝血酶原时间，用以量化肝脏储备功能。郝尧坤等[23]研究显示，肝郁脾虚证患者Child-Pugh分级以A 级为主，提示储备功能尚可，湿热蕴结证及脾虚湿盛证肝功能以B 级为主，而肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、瘀血阻络证多为C 级。临床用药过程中，A 级说明储备功能可，治疗以延缓肝硬化进展，预防并发症发生为主，治法以疏肝解郁为首要；B 级以湿热蕴结证及脾虚湿盛证多见，可见并发症，说明疾病处于胶着状态，治法强调健脾祛湿、行气化瘀等；C 级预后差，严重并发症多见，治疗时还需固护正气，重视脾肾两脏的协调。肝硬化发展本就是虚实夹杂的过程，需个体化对待，而结合Child-Pugh分级可对预后和治疗提供帮助。

5 证型与免疫相关指标

肝硬化患者均可见不同程度的免疫功能紊乱，而免疫功能紊乱可诱发严重感染。对于乙肝后肝硬化，乙肝病毒对机体造成的损伤主要由其造成的免疫反应引起。徐峰等[24]研究发现，肝肾阴虚证患者血清中白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平明显高于其他证型，而脾肾阳虚证患者白细胞介素-28B（IL-28B）水平最高。上述细胞因子均为参与慢乙肝免疫应答的主要细胞因子。周雨薇[25]的研究比较了不同病因肝硬化组间的淋巴细胞亚群差异，发现酒精性、自身免疫性、病毒性肝硬化患者间CD3+/CD8+、CD3-/ CD19+、CD3+CD4+/CD8+有差异；气滞湿阻证、湿热蕴结证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证患者的CD3+、CD3+/CD4+、CD3-/CD19+水平均有差异，其中湿热蕴结证的CD3+、CD3+/CD4+表达水平最高，脾肾阳虚证的CD3-/CD19+表达水平最高。吴琼等[26]将各证型间T 细胞亚群水平进行两两比较，发现CD3+水平排序为肝气郁结证＞水湿内阻证＞肝肾阴虚证；CD3+/CD4+为肝气郁结证＞湿热蕴结证＞肝肾阴虚证；CD4+/CD8+为湿热蕴结证＞水湿内阻证。邵华卿等[27]以健康人为对照组，发现肝硬化组免疫球蛋白IgA、IgG 表达升高，湿热蕴结证患者的CD8+、NK 细胞水平较对照组下降，气滞湿阻证患者的CD8+下降明显，而CD4+升高，气滞湿阻证患者的CD4+/CD8+水平高于对照组。分析原因：可能因为气滞湿阻证、湿热蕴结多为肝硬化早期，患者机体免疫反应强。随后CD4+T 细胞下降，辅助不足，特异性抗体产生降低，乙肝病毒不能被清除造成CD8+T 细胞活性受影响，此时疾病病程通常较长，证型多见于脾肾阳虚及肝肾阴虚证。虽然上述研究结论差异较大，但T 淋巴细胞及细胞因子是近年免疫学的研究热点，相信随着研究的深入，结合TGF-β1、PDGF、CTGF 等免疫因子，可多方位、多角度的评价免疫指标与证型间的关系。

6 证型与影像学指标

影像学具有无创伤、操作性强、快速重复比对等特点。彩超可动态显示肝脏各分支以及血流动力学变化，检查中能与患者交流，有助于医师对病情准确了解并评估。阮新梅[28]发现，在彩超检查中，肝气郁结证、水湿内阻证、湿热内蕴证的患者肝左叶上下径大于瘀血阻络证，而出现被膜锯齿状、弥漫回声增高比率低；瘀血阻络证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证患者的门静脉主干内径大于湿热内蕴证，肝气郁结证的门静脉平均血流速度高于其他证型。王国鑫等[29]采用CT 门静脉成像比较了各肝硬化证型的特点，发现湿热内蕴证、血瘀阻络证较其他证型脾静脉、门静脉直径增宽，湿热内蕴证主要表现为1 度侧支循环，脾肾阳虚证、肝肾阴虚证及血瘀阻络证的侧支循环程度为3 度，血瘀阻络证中总肝灌注量较少。刘海峰等[30]应用MRI、DWI、DKI 多角度挖掘形态成像与中医证型的关系，发现DKI 成像处理后得到的平均峰度图（MK）在各证型间表现为肝气郁结＜湿热蕴结＜水湿内阻＜瘀血阻络＜脾肾阳虚＜肝肾阴虚，并发现肝气郁结证患者的肝左右叶横径之比均低于其他证型，肝肾阴虚、脾肾阳虚证患者的肝左右叶横径之比明显高于湿热蕴结证，而ADC 值、MD 值均以肝气郁结证最高，肝肾阴虚证最低。另外，MRI 成像能精准分辨肝内软组织，成像不随肝脏形态变化改变，更具有稳定性。不同影像学方式各有其优缺点，在辨证过程中可合理应用不同方法，以提高中医辨证的准确率。

7 总结

中医对疾病治疗强调以“证”为本，而对疾病的认识和诊疗水平的不同可导致对“证”的认知不同。众多研究表明，肝硬化的中医证型和临床指标关系密切，从指标中可发现疾病的病因病机、演变规律、预后转归等，掌握其关系可更好的进行中医辨证。但目前有关指标和证型的研究结果争议较大，在后续的研究中，可考虑规范病例来源，针对酒精性、病毒性、自身免疫性肝硬化等不同病因分别论之，或扩大样本量，或减少研究中的实际干预条件，或从基础医学角度出发与临床观察相结合等，从而提升研究结果的准确性，以更好的帮助临床辨证。