哮喘与肠道菌群失调机制及治疗研究

谢英姿，隆红艳

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210000；2.南京中医药大学附属南京中医院，江苏 南京 210000）

哮喘（asthma）是全球最常见的慢性呼吸系统疾病之一，属Ⅰ型超敏反应性疾病，由特应性个体接触过敏原后诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，使之释放前列腺素、组胺和白三烯等活性介质，引发支气管痉挛和肺通气障碍，临床表现为反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，并伴有气道高反应性、可变的气流受限和气道重塑[1]。流行病学调查显示[2]，我国哮喘总患病率为2.32%，尤其儿童哮喘的患病率呈显著上升趋势，哮喘的反复发作严重影响儿童健康。随着临床对哮喘发病机制的不断研究，哮喘与肠道菌群失调的关系逐渐成为临床关注的热点。本文就肺-肠轴与哮喘的关联性、肠道菌群及其代谢产物失调导致哮喘发生的机制、益生菌对哮喘的预防和治疗作用进行综述，以期为临床治疗提供参考。

1 肺-肠轴与哮喘的关联性

人体肠道每立方厘米管腔内含有10 万～1000亿个细菌，是细菌定植最密集的器官。健康人体肠道菌群分布有序，而哮喘患者及哮喘易感人群普遍存在肠道菌群的失调。研究表明[3，4]，生命早期肠道菌群的失调可能是哮喘患病风险增加的关键因素。Stokholm J 等[5]对690 名1 岁龄儿童粪便样品中最常见的20 种微生物进行丰度检测，结果发现哮喘患病风险增加与韦荣氏球菌属（Veillonella）的丰度升高有关。Demirci M 等[6]在92 例哮喘儿童和88 名健康儿童的粪便样本中分离出细菌DNA，发现与健康对照组相比，哮喘组的嗜黏蛋白阿克曼菌（A.muciniphila）和普氏栖粪杆菌（F.prausnitzii）的丰度均减少，并指出二者可能通过诱导抗炎细胞因子IL-10 产生以及抑制IL-12 等促炎细胞因子的分泌，从而抑制哮喘的炎症反应。

肠道菌群已被证明通过肠道菌群和肺之间的交互作用影响肺部免疫，并且肠道菌群的种类和其代谢产物的改变与免疫、炎症以及肺部疾病的发展密切相关，这被称为肺-肠轴[7]。而肺-肠轴的生理基础是肺与大肠相同的组织胚胎学起源，且均具有典型的黏膜结构、同属于公共黏膜免疫系统等，因此可受到相似致病因素的影响，即当组织病变时，可通过黏膜免疫影响到另一组织。而肠道菌群及其代谢产物被认为可能是肺-肠轴联系的物质基础[8]。肠道菌群及其代谢产物与宿主免疫之间的相互作用在哮喘发病及调控中扮演重要角色。值得注意的是，肺-肠轴是肺和肠道之间的双向通讯枢纽，当肺部发生炎症时，肺-肠轴也可以引起肠道菌群及其代谢产物的变化[9]。

2 肠道菌群及其代谢产物失调导致哮喘发生的机制

2.1 肠道菌群通过T 细胞影响哮喘的机制 哮喘发生的免疫学机制是Th 细胞分化障碍，导致Th1/Th2、调节T 细胞（Treg）/Th17 分化失衡。有研究发现[10]，生命早期的肠道菌群定植能够促使肠道树突状细胞将微生物抗原从肠道转运到胸腺，进而诱导T 细胞的增殖。

部分肠道菌群能够直接对宿主免疫产生重要影响，这与哮喘的发生、发展有关。Mazmanian SK 等[11]研究发现，在小鼠肠道中定植的脆弱拟杆菌表面的荚膜多糖A（PSA）由肠树突状细胞呈递激活CD4+T细胞，并能够调节Th1/Th2 免疫反应，而PSA 突变的脆弱拟杆菌并没有这些免疫调节功能。Ivanov II等[12]研究发现，附着在小鼠回肠黏膜上的分节丝状菌（SFB）能够诱导CD4+T 细胞分泌IL-17 和IL-22，且能够促使CD4+T 细胞分化为Th17 细胞。该机制不仅限于特定的肠道菌群，生命早期持续丰富的微生物环境暴露也能够预防哮喘的发生发展。Qian LJ等[13]研究发现，相较于无特定病原体（SPF）小鼠，普通环境下生长的小鼠成年后肠道微生物群具有多样性，且血清中IFN-γ 水平和IFN-γ/IL-4 比率较高，能够诱导Th0 向Th1 分化，从而调节Th1/Th2 平衡，并预防气道炎症的发生。由此可见，肠道菌群能够通过调节T 淋巴细胞的分化发育和功能，调节宿主免疫功能，进而避免或者减少哮喘的发生、发展。

2.2 肠道菌群代谢产物通过T 细胞影响哮喘的机制肠道菌群也可通过其代谢产物短链脂肪酸（SCFA）来影响哮喘的发展[14]。SCFA 是肠道菌群发酵膳食纤维的终产物，可调节T 淋巴细胞功能，其中含量最高的是乙酸、丙酸和丁酸。Chiu CY 等[15]研究发现，哮喘患儿粪便中丁酸水平降低，且丁酸与血清IgE水平呈负相关，这与产生丁酸的细菌（Faecalibacterium、Roseburia spp.）减少有关[16]。Roduit C 等[17]对301 名1 岁儿童的粪便样本中的SCFA 水平进行研究发现，丁酸和丙酸水平较高的儿童，其患哮喘及变应性鼻炎等疾病的可能性更低，考虑原因为丙酸能通过增加Treg 细胞数量和调节Treg 细胞功能来预防过敏性气道疾病的发生。此外，SCFA 可通过在上皮细胞和免疫细胞的表面上结合G 蛋白偶联受体（GPCR），或通过抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）来影响T 细胞发育和分化，进而影响哮喘的发生、发展[18,19]。此外，有研究发现[20，21]，SCFA 在不同细胞因子环境中影响CD4+细胞向Th1、Th2 或Th17 细胞的发育和分化，且SCFAs 可通过抑制HDAC 和调节mTOR-S6K 通路来诱导Treg 细胞增殖和分化。

2.3 肠道菌群通过黏膜免疫影响哮喘的机制 当肠道菌群失调时，致病菌可作为免疫刺激物通过上皮屏障进入肠道，由吞噬细胞将抗原呈递给T 细胞，激活Th2 免疫反应，进而诱发过敏或哮喘[22，23]。而益生菌可通过活化肠道上皮细胞中的树突状细胞以及巨噬细胞，诱导巨噬细胞分泌TGF-β、IL-10 等抗炎因子，并诱导树突状细胞分泌IL-12、IL-10 等细胞因子，促进T 淋巴细胞的分化和成熟，从而调节Th17/Tregs、Th1/Th2 平衡和增加免疫球蛋白（IgA）的含量[24]。研究表明[25，26]，乳酸杆菌可增加IgA 含量，提升肠道粘膜免疫力，降低炎症因子水平，从而预防哮喘等变应性疾病的发生。

3 益生菌对哮喘的预防和治疗作用

吸入性糖皮质激素是治疗哮喘最常用的药物，然而长期吸入激素类药物对支气管哮喘儿童的生长发育有一定影响。益生菌制剂作为一种安全性较高的药物，可通过改善肠道通透性、调节血脂、增强机体免疫力等多种机制对哮喘起到预防和改善作用[27]。

益生菌主要包括乳酸菌（厚壁菌门、乳酸杆菌目、乳杆菌属、链球菌属、肠球菌）、放线菌（双歧杆菌目、双歧杆菌属）和非致病性大肠杆菌，目前在预防和治疗哮喘中最有前景的是乳杆菌属的益生菌[28]。Cabana MD 等[29]研究发现，在哮喘易感的婴儿出生后6 个月内，观察组每天给予1010CFU 的鼠李糖乳杆菌GG（LGG）和225 mg 膳食纤维，而对照组只给予325 mg 膳食纤维，经过6 年的随访发现对照组哮喘发病率为17.4%，而观察组哮喘发病率仅为9.7%。Huang CF 等[30]研究发现，160 例6～18 岁哮喘儿童随机接受副干酪乳杆菌、发酵干酪乳杆菌治疗3 个月后的儿童哮喘严重程度评分及IgE 水平低于安慰剂组。益生菌缓解哮喘症状和调节免疫中的作用可能是通过T 淋巴细胞介导的，有研究表明[31]，给哮喘模型小鼠每周4 次补充1010CFU 的李糖乳杆菌GR-1（LGR-1），并持续喂养6 周，结果证实LGR-1 可以通过降低小鼠血清中的嗜酸性粒细胞调控Th1/Th2 平衡，从而缓解哮喘模型小鼠的过敏性症状。Wu CT 等[32]也在哮喘小鼠模型中得出同样结论，LGG 可降低气道高反应性，显著减少支气管肺泡灌洗液、血清炎症细胞浸润和Th2 细胞因子的数量。总之，益生菌在辅助治疗及预防哮喘发生、发展过程中具有积极促进作用。

4 总结

肠道菌群与哮喘发生、发展有着密切的联系。但目前关于肠道菌群影响哮喘的机制复杂，仍尚未完全阐明，主要认为与机体免疫耐受、黏膜免疫及通过其代谢产物短链脂肪酸影响哮喘的发生、发展。而益生菌在肠道内的大量繁衍，可调节紊乱的肠道菌群结构并提高机体的免疫能力，进而帮助恢复健康水平。因此，益生菌干预措施在哮喘的预防及治疗中具有重要作用。