内蒙古自治区疑似预防接种异常反应监测及建立

李东颖，闫绍宏，田晓灵，雷 霞

（1.包头医学院公共卫生学院，内蒙古 包头 014000；2.内蒙古综合疾病预防控制中心传防二所，内蒙古 呼和浩特 010000）

疑似预防接种异常反应（adverse events following immunization，AEFI）发生率是评价疫苗安全性的重要参考依据，根据《全国疑似预防接种异常反应监测方案》要求，以市级为单位AEFI 报告发生率＞1/10000，且48 h 报告率、48 h 调查率、调查表及时报告率、AEFI 分类率5 项指标＞90%，个案调查表完整率＞100%，则认为该市AEFI 监测系统敏感性良好。按照严重程度分类，AEFI 分为非严重AEFI与严重AEFI。AEFI 监测工作的意义在于能够及时发现AEFI 信号，以便发现后早报告、早处置、早救治，降低严重或死亡病例的发生。AEFI 监测是保证预防接种安全性的重要手段，有助于维护免疫规划的信誉[1]。为维护公众对免疫规划的信誉，许多国家均建立了疫苗安全监测系统，我国于2008 年建立了被动监测系统[2，3]。加强AEFI 的监测工作，掌握AEFI 的最新动态，采取及时有效的针对性措施，对维护公众安全具有重大意义。对于机体而言，疫苗属于异物，在接种时疫苗的使用方法、质量问题、个体因素等都会对机体产生影响，而机体在获得免疫的同时难免会发生AEFI。AEFI 监测工作一方面可以弥补疫苗上市前研究的不足，一方面可以发现疫苗安全问题，开展风险效益评估。对于AEFI，尤其是严重的AEFI，处理是否得当关乎着整个免疫规划项目的开展，未能及时处理将会给整个免疫规划项目地开展带来重重阻碍，如大众对疫苗安全性失去信心，导致疫苗接种率下降，不排除传染病会再次流行。根据既往AEFI 监测数据可以估算AEFI 发生率，可以科学评价预防接种的风险，其对于制定免疫规划策略、AEFI 的鉴定和补偿提供参考依据，对保障公众健康和维护社会稳定具有重要意义。因此，为了更好地了解AEFI 监测系统的敏感性、监测情况与我区疫苗的安全性，加强AEFI 处置能力，本文根据AEFI 发生的原因及分类，分析全区AEFI 监测相关的政策、体系建立、AEFI 监测的现状，并提出存在的问题及建议。

1 AEFI 发生的原因

1.1 疫苗的质量问题 首先是疫苗的固有特性：疫苗是具有生物活性的基于蛋白质的生物制品，疫苗中的这些成分对受种者都是异己物质，可能会导致发热、局部硬结、局部红肿等一般反应；其次是疫苗制造中的提纯工艺：疫苗制造成成品前会经过菌种或病毒的选择、培养、灭活、浓缩、配苗等一系列工艺，以及制造过程中污染杂菌、致病菌，这些都与AEFI的发生息息相关。一支可以进行接种的疫苗除了有一些生物活性的物质，还会存在防腐剂、佐剂、灭活剂、稳定剂，而含附加剂的疫苗可能会引起变态反应。

1.2 疫苗使用中的问题 ①疫苗运输或贮藏不当：疫苗运输过程中可能会出现冷链系统问题，疫苗安瓿瓶有裂隙、破损或开启后超1 h 未使用，可能会直接导致受种者出现AEFI；疫苗如果长时间暴露在阳光下，可能会引起疫苗变性、使用效果差，并且会加重AEFI；疫苗在给受种者注射前未充分摇匀，使接种前的疫苗浓度不均匀，这通常会导致受种者的局部反应加剧或出现无菌性脓肿[4]。②接种对象选择不当：每种疫苗都有相应的受种群体，接种对象选择不当可能会发生AEFI，如超过规定年龄则不宜接种，防止出现AEFI。③疫苗禁忌证控制不当：在特殊状态下或某种疾病的发病期，受种者接种疫苗会增加AEFI 发生的概率。因此，在受种者接种疫苗前，必须仔细询问核对病史、既往史、过敏史等。④受种者个体因素：受种者健康、免疫功能、精神因素与AEFI的发生也息息相关，如重度营养不良、消耗性疾病的恢复期、体质过度虚弱、精神异常等因素均有可能增加AEFI 的发生概率。⑤其他因素：如天气原因、接种时间、其他药物作用均与AEFI 的发生相关。

2 AEFI 的分类

《全国疑似预防接种异常反应监测方案》[5]对AEFI 进行了统一的分类，按照其发生的原因分为以下5 类：①不良反应：合格的疫苗在实施规范接种后，发生的与预防接种目的无关或意外的有害反应，包括一般反应和异常反应，其中一般反应为在预防接种后发生的，由疫苗本身所固有的特性引起的，对机体只会造成一过性生理功能障碍的反应，主要有发热和局部红肿，同时可能伴有全身不适、倦怠、食欲不振、乏力等综合症状；异常反应为合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后，造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应。②疫苗质量事故：由于疫苗质量不合格，接种后造成受种者机体组织器官、功能损害。③接种事故：由于在预防接种实施过程中违反预防接种工作规范、免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案，造成受种者机体组织器官、功能损害。④偶合症：受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期，接种后巧合发病。⑤心因性反应：在预防接种实施过程中或接种后，因受种者心理因素发生的个体或者群体的反应。

3 AEFI 监测系统的建立

1968 年世界卫生组织（WHO）开展了AEFI 监测项目，1999 年成立了全球疫苗安全咨询委员会，对可能产生全球影响的疫苗安全问题及时采取有效措施，避免产生后续的负面影响[6]。由于不同国家的疾病流行趋势、社会文化背景、卫生保健制度、药品监管流程等皆有不同程度的差别，AEFI 监测工作的实施也存在差异。大部分国家采取被动监测系统，少数国家已经开始采取主动监测。1980 年，我国在北京、上海、等省区试点建立了AEFI 监测系统[7]，同年3 月，我国疾病预防控制中心筛选了全国10 个省作为AEFI 被动监测试点[8]。2007 年8 月，我国疾病预防控制中心利用AEFI 信息系统，对河北武安、黑龙江道里、上海长宁、江苏丹阳、广东瑞州5 个县开展了AEFI 密集监测，取得了良好的检测效果，并逐步推广至全国[9]。2008 年，我国扩大了国家免疫规划疫苗，儿童接种的疫苗种类和数量大幅上涨，因此对接种疫苗后的监测工作提出了更高的要求。

2008 年5 月，内蒙古自治区根据《内蒙古自治区预防接种异常反应监测工作方案》，在盟市、旗县区开展AEFI 监测，以便更系统、深入地开展AEFI监测工作。通过建立旗县级AEFI 监测点达到如下目的：①建立全区AEFI 监测系统，提高预防接种异常反应监测工作质量；②开展AEFI 的系统规范监测，掌握全区AEFI 发生率，评价全区国家免疲规划疫苗及其它疫苗的安全性，为国家扩大免疫规划策略的制定提供依据；③及时发现预防接种实施差错，改善预防接种服务质量。2012 年年末，全区旗县已全部开通AEFI 监测系统。2015 年1 月1 日，我国将疑似预防接种信息管理系统（Adverse Events Following Immunization Information Management System，AEFIIMS）纳入了NIP-IMS，改用VPN 内网登录，同年报告县覆盖率达到100%的省份由19 个增加至22 个[10]。内蒙古自治区全区受人口、自然环境、地域影响，AEFI 监测工作开始较晚，全区自2009 年开始AEFI 监测工作，目前已经开展十余年，系统功能日益完善，运行情况与监测质量也逐渐提高。由于全区东西跨度较大，AEFI 监测工作呈现出东西差异，全区西部地区AEFI 监测工作稍显落后，这一直是全区AEFI 监测工作的需加强的重点部分。目前，全区每年至少举办两期AEFI 管理培训，各盟市与旗县区均参与培训，盟市或旗县区疾控中心培训后，负责培训全部乡镇和村级预防接种工作人员，使得各级疾控、防保机构AEFI 工作人员专业技能不断提高。全区每月对全区AEFI 监测及处理情况进行总结、分析，并向卫生厅及盟市卫生局、各级疾控中心报告。自2008 年开展AEFI 监测工作以来，全区AEFI报告总例数呈稳中上升趋势，是各旗县区不断加强改善AEFI 监测的结果。目前，我国AEFI 监测采用的是被动监测，由接种单位上报，虽然AEFI 数据真实可靠，但是被动监测的报告形式无法保障病例报告的及时性，除此以外还存在漏报的可能。

4 AEFI 监测相关政策

1980 年国家卫生部颁布了《预防接种后异常反应和事故的处理试行办法》，在监测处理各省（市）AEFI 方面发挥了重要作用。2005 年国家卫生部根据《中华人民共和国传染病管理办法》《疫苗流通和预防接种管理办法》和《预防接种工作规范》等法律法规制定了《预防接种异常反应鉴定管理办法》。2008 年内蒙古自治区综合疾病预防控制中心下发了《内蒙古自治区预防接种异常反应监测方案》（试行），针对全区AEFI 监测工作做出系统的规定。2010 年内蒙古自治区印发了《关于成立内蒙古自治区疾病预防控制中心预防接种异常反应调查诊断专家组的通知》，专家组由流行病学、临床医学、药学专家等方面专家组成。同年6 月，国家卫生部和国家食品药品监督管理局根据《中华人民共和国传染病防治法》《中华人民共和国药品管理法》《疫苗流通和预防接种管理条例》《突发公共卫生事件应急条例》等法律法规，联合制定下发了《全国疑似预防接种异常反应监测方案》，对AEFI 监测工作做出了明确的规范与要求，为系统开展我国AEFI 监测工作奠定了基础。2012 年，内蒙古自治区人民政府印发了《内蒙古自治区预防接种异常反应补偿办法（试行）》，对出现AEFI 后需要予以补偿的问题做出明确的规定。2019 年，第十三届全国人民代表大会常务委员会第十一次会议通过了《中华人民共和国疫苗管理法》，该法则涵盖了从疫苗上市前的研制注册、疫苗接种以及疫苗接种后的异常反应监测、疫苗上市后的管理保障监督等方面都做了明确要求[11]。同年，内蒙古卫健委下发了《内蒙古自治区预防接种异常反应基础保险补偿实施方案（2019—2020 年）》。

2019 年全区根据《中华人民共和国疫苗管理法》相关规定下发《内蒙古自治区预防接种异常反应基础保险补偿实施方案》，对全区因接种疫苗出现AEFI 需要予以补偿的方式做出了改变。2015-2018年因接种第一类疫苗引起的AEFI 补偿费用来源于自治区财政部门、预防接种工作经费中安排；因接种第二类疫苗引起AEFI 补偿费用由相关的疫苗生产企业承担。旗县级卫生行政部门负责本行政区域内AEFI 补偿的日常工作。自2019 年起全区AEFI 病例纳入商业保险，中国人民财产保险股份有限公司内蒙古自治区分公司负责全区第一类疫苗基础保险的承保、理赔及后续服务等相关工作。因接种第二类疫苗引起预防接种异常反应需要对受种者予以补偿，补偿费用仍然由相关疫苗生产企业承担。《中华人民共和国疫苗管理法》中规定，我国实施疫苗责任强制保险制度，二类疫苗在北京也被要求实行强制保险制度。目前全区正在大规模进行预防接种的新冠病毒疫苗实行的也是强制保险制度，疫苗企业按规定对受种者投保，由于疫苗问题对受种者造成损害的，保险公司对受众者在责任限额内予以赔付。对于AEFI，《中华人民共和国疫苗管理法》鼓励国家通过商业保险的形式来解决出现AEFI 需要对其进行补偿的问题，这样能够使受种者获得补偿的途径更加方便快捷。对疫苗企业来说，实行保险制度的补偿方式更加合理，使疫苗企业有更多的人力、物力投入到疫苗的研发工作中。毋庸置疑，全区对于一类疫苗实行强制保险制度，是目前解决AEFI 最好的方式。AEFI 的认定由调查诊断与鉴定两部分组成，主要参考依据是《预防接种异常反应鉴定办法》。各级疾控中心调查诊断专家组负责调查诊断，医疗机构、接种单位在接到AEFI 报告，第一时间向县级卫生部门、药品监督部门报告情况。专家组在接到AEFI 的报告根据各项法律法规、受种者临床表现、医学检查结果以及疫苗质量评估报告，做出明确诊断，并于10 d内将结果报给药品监督部门及卫生行政部门。鉴定主要由医学会负责，受种者在接到调查诊断后存在异议可在2 个月内向市级医学会申请鉴定，如对医学会鉴定结果仍存在异议，可在半个月内向省级医学会申请再次鉴定。

5 全区AEFI 监测现状

2008 年全区仅通过中国免疫规划监测信息管理系统报告了18 例病例，2009 年全区开始使用中国免疫规划信息管理系统开始AEFI 监测工作，报告AEFI 病例增至212 例。由于在2010 年以前国家并未出台AEFI 补偿方案，致使基层人员在是否上报AEFI 时采取犹豫态度，阻碍了AEFI 监测工作的发展[12]。2009-2011 年报告县覆盖率分别为33.66%、73.27%和80.20%，呈现逐年增加趋势。从疫苗种类分析，2009-2011 年分别报告了16、26、33 种[13]。从48 h 报告、调查率来看，2010 年与2011 年48 h 报告率未达到90%的要求，其余均达到了国家要求[14]。2009 年10 月开始在全区进行大范围的甲型H1N1流感疫苗接种，并对接种数据和AEFI 报告个案进行监测[15]。2010 年报告AEFI 发生率为3.74/10 万剂，低于同年我国、美国AEFI 发生率，说明全区AEFI 监测灵敏度有待提高。2010 年全区将乙型脑炎疫苗纳入国家扩大免疫规划，因接种乙脑疫苗发生并报告AEFI 242 例，报告发生率为12.79/10 万剂，低于全国水平的17.01/10 万剂[16]。2009-2011 年分别报告了212、431、594 例病例，2015 年报告了2381 例，全区监测敏感性不断在提高[17]。2014 年，为了促进全区免疫规划工作良性发展，内蒙古自治区党委首次将免疫规划预防接种工作纳入自治区党委对各盟市卫生工作考核中，AEFI 管理工作也得到大力发展[18]。

6 加强全区AEFI 监测工作的建议

建立AEFI 监测系统、加强AEFI 监测工作，对于AEFI 的发现、调查、处理、评价是具有重要意义的。内蒙古自治区由于东西跨度较大，各地区受人口、地域、经济文化影响，各盟市AEFI 监测工作的进展都存在差异，使得一些盟市报告例数较少。根据全区的实际情况，加强AEFI 监测工作需做好以下工作：①加强培训宣传，提高公众对AEFI 的认知度。做好AEFI 的宣传是提高AEFI 监测工作的关键，通过宣传工作使管理层提高对AEFI 的认知，其次才能使社会各界提高对AEFI 的认知度，正确认识AEFI，避免负面报道。领导者与管理层通过培训逐步提高预防接种相关工作人员以及AEFI 监测人员的能力，增加报告的主动性；②根据最新发布的各项法律法规有利政策，全面推荐AEFI 监测工作，同时还要争取更多有利有效政策，积极促进AEFI 监测工作发展。全区疾控中心并未对AEFI 监测工作设置专职管理人员[19]，大多是一人负责多模块工作，因此在实施AEFI 监测工作时更加力不从心。争取有效政策可为疾控中心免疫规划工作争取更多的人力、物力；③结合现有的管理方式与实际情况，积极探索更有效的管理方式。监管部门对开展AEFI 监测工作的首要要求是“自觉、积极、主动”。基层接种监测单位的态度决定着AEFI 监测工作的发展，要贯彻实施监管部门对监测单位的要求，避免出现漏报、避重就轻、象征性填报等现象[20]。汲取已经开展主动监测省份的经验，对比主动监测与被动监测的利于弊。同时，可将主动监测与被动监测相结合，在被动监测的方式上加以改良[21]；④增加AEFI 监测工作的管理经费，尤其是探索设置AEFI 监测专项经费机制，对于完成指标的盟市、旗县予以奖励，提高相关工作人员报告AEFI 个案的积极性；⑤充分利用AEFI 监测数据，及时分析处理评价总结，为今后预防接种、AEFI 监测工作提供理论依据；⑥针对全区二类疫苗的补偿，尽可能也纳入疫苗责任强制保险制度，并建议设立保险协会作为中间协商机构，可在一定程度上保护受种者与疫苗企业的利益。