大剂量甲氨蝶呤致儿童急性肝损伤并亚急性神经毒性1例*

赵迎春，刘海港

(南通大学附属医院1.药学部；2.医务部，南通 226001)

1 病例介绍

患儿，男，3岁11个月，身高109 cm，体质量17.5 kg，体表面积0.71 m2。患者因“颈部包块2个月”于2021年2月5日至我院就诊，后经淋巴结活检术病理和MICM检查[(细胞形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学(molecular biology)]诊断为：急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)。按中国儿童癌症协作组(Chinese Children Cancer Group，CCCG)-ALL 2015方案中危组进行化学治疗(化疗)。2021年2月24日进行长春新碱+柔红霉素+培门冬酶+泼尼松(VDLP)诱导方案；2021年3月20日进行环磷酰胺+阿糖胞苷+巯嘌呤(CAM)早期强化治疗方案；2021年5月4日、2021年5月20日、2021年6月5日分别行3次大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)巩固化疗方案。其中3次HD-MTX化疗方案中MTX剂量分别为 3.45，3.47，3.5 g。患儿进行第1次HD-MTX化疗前，检测MTX药物基因：MTHFR C677T基因型为CC型，MTHFR A1298C为AC型。2021年6月15日社区医院复查肝功能和血常规，发现肝功能异常，次日入院。

2021年6月15日社区医院检查：丙氨酸氨基转移酶(ALT)355 U·L-1，、天冬氨酸氨基转移酶(AST)237 U·L-1，总胆红素21.6 μmol·L-1，白细胞计数3.89×109·L-1，中性粒细胞绝对值 0.77×109·L-1，血小板计数150×109·L-1。2021年6月16日入院体检：体温36.5 ℃，脉搏92次·min-1，呼吸20次·min-1，血压96/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，精神尚可，双肺呼吸音清，全身皮肤无黄染，浅表淋巴结无肿大，面色稍苍，双侧瞳孔等大等圆，耳鼻无畸形，腹部平坦未见肠型及蠕动波，肠鸣音无亢进，下腹部未及包块，肝脾肋下无触及。

2021年6月16日，患儿入院开始使用注射用还原型谷胱甘肽(0.6 g，qd)和注射用甘草酸二铵(50 mg，qd)联合保肝治疗。2021年6月19日复查肝功能：ALT 149 U·L-1，AST 132 U·L-1，肝酶指标明显下降，在化疗允许范围内，准备行HD-MTX化疗。因患儿基因型提示发生毒性反应风险大，给予化疗前充分水化、碱化准备。然后给予MTX [辉瑞(无锡)制药有限公司，规格：10 mL：1000 mg，批号：EL6631]3.55 g[5 g·(m2)-1]。其中MTX 1/10量(0.35 g)作为突击量，在30 min内快速静脉滴入，余量在23.5 h内匀速滴入；突击量MTX滴入后2 h后行鞘内注射(注射用盐酸阿糖胞苷35 mg+地塞米松磷酸钠注射液5 mg+ MTX 12.5 mg)1次。MTX滴注结束后18 h进行第1次亚叶酸钙(CF)解救，剂量为每次15 mg·(m2)-1静脉注射，q6h。后根据MTX浓度进行解救。该患儿MTX(42 h)：0.37 μmol·L-1，MTX(68 h)：0.08 μmol·L-1降至正常范围。6月21日，白细胞计数2.5×109·L-1，ALT 57 U·L-1，AST 65 U·L-1。2021年6月22日予以出院，出院带药(复方甘草酸苷片，每天3次，1次1片)，嘱1周后复查肝功能。

2021年6月25日晨起患儿突发口角向右侧歪斜，不能言语，伴有呕吐，意识清醒。紧急入院后体检：面色稍苍，其余无特殊。MRI及MRA+MRV检查结果均正常。患儿现骨髓缓解，目前按序化疗，血常规正常，影像学无特殊，无白血病进展迹象，故暂不考虑白血病神经系统进展。请临床药师会诊，分析入院后所用药物。经查阅说明书和相关文献，考虑患儿基因型，提示毒性反应风险大，不排除MTX所致的神经系统不良反应。予以地塞米松8 mg，静脉滴注，qd。

2021年6月26日患儿口角无明显歪斜，体温正常，无咳嗽，无呼吸困难，无呕吐，无腹痛，无尿便失禁，无饮水呛咳、吞咽困难，食纳一般，睡眠正常，大小便未见明显异常。2021年6月27日出院。

2 讨论

2.1HD-MTX所致药物肝损伤 该患儿入院时ALT和AST显著升高，骨髓缓解，无进展迹象，可排除白血病肝脏浸润，考虑化疗药物所致不良反应。根据《药物性肝损伤诊治指南》[1]，药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)临床诊断为排他性诊断。回顾分析患儿所用药物，近3个月患儿使用HD-MTX方案化疗，主要怀疑药品为HD-MTX和三联鞘注药物。鞘内给药方式主要预防白血病的中枢浸润，属于局部给药。由于血脑屏障的作用，药物极少入血。以关键词“鞘内”或“鞘注”与“肝毒性”或“肝损伤”，检索万方和Uptodate数据库，未有相关报道。根据《2016版血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》[2]，HD-MTX使用时可引起60%～80%的患者肝酶急剧升高(正常值上限的2～10倍)，但通常1～2周内可自行恢复。急性DILI发生率约占DILI的90%，多发生在用药后第5～90天。该患儿近3个月内间断使用MTX化疗，从发生时间和发生率考虑，应首先怀疑为MTX所致的急性DILI。

DILI一般处理方法包括停可疑药品和护肝治疗，但经权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险，延迟化疗。根据《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范(2018版)》，行HD-MTX化疗前转氨酶升高≥5倍者需要延迟给药。经查询Uptodate数据库，若ALT水平在下一化疗周期开始前未恢复至180 U·L-1，则下一周期的MTX使用量应该减量或者延迟给予。该患儿先使用还原性谷胱甘肽和甘草酸二铵联合保肝降酶，待ALT降至168 U·L-1开始继续使用HD-MTX化疗。不同治疗肝损伤的药物机制不同[3]，包括抗氧化、膜修复、抗炎、退黄、利胆等方面。根据《2016版血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》，不同药物其作用机制和作用位点不同，合理搭配可望更好地起到保肝作用。该患儿从抗炎和抗氧化两方面共同护肝合理。

2.2HD-MTX所致神经毒性 VDLP和CAM方案中有致神经毒性相关报道的药物，包括长春新碱、培门冬酶、阿糖胞苷、环磷酰胺，但一般在接受治疗后数小时或数天内出现，长春新碱有数周后出现外周神经系统毒性的报道[4]。考虑药品不良反应发生时间，可排除以上药物所致。患儿已进行过3次HD-MTX化疗，假设为MTX导致的慢性神经毒性。此类药品不良反应一般发生在用药数月甚至数年之后，是长期且不可逆症状，主要表现为学习障碍、认知功能障碍、智力减退、 共济失调以及白质脑病等[5]。根据临床表现和预后可排除前3次MTX所致的慢性神经毒性。患儿此次使用的化疗药物主要为HD-MTX和三联(甲氨蝶呤+地塞米松+阿糖胞苷)鞘注。首先地塞米松无神经系统方面不良反应报道。甲氨蝶呤鞘内注射在神经毒性方面最常导致的是无菌性脑膜炎，也有失语症、局部麻痹等不良反应报道[6]。但症状通常在药物鞘内注射后数小时内出现[7]。阿糖胞苷传统剂型在脑脊液中半衰期<4 h，且在1～2 d内被完全清除。从不良反应发生时间考虑，可排除三联鞘注药物所致。按照国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准[8]，患者此次不良反应的发生与HD-MTX有时间相关性。

关于神经毒性发生率，一项研究[9]纳入369例接受HD-MTX静脉给药加鞘内给药治疗急性淋巴细胞白血病的儿童，14例(3.8%)发生了亚急性神经毒性。其中症状包括癫痫发作、脑卒中样表现及共济失调。大多数发作都是短暂的，但1例患者的共济失调持续了4周。13例患者再次接受HD-MTX或鞘内给予MTX，仅1例患者再次发生严重的头痛和意识模糊。且>10岁年龄组比1～10岁年龄组发生神经毒性危险性更高。发病机制尚不清楚，不过已提出了数种假说，包括同型半胱氨酸毒性、氧化应激和(或)直接的神经损伤[10-11]等。

HD-MTX导致的神经毒性，根据用药后的临床表现可分为急性(用药后几小时内)、亚急性(用药后2～14 d，平均时间为6 d)、慢性(用药后数月甚至数年之后)神经毒性[12]。结合该患儿，使用HD-MTX 7 d后发生神经毒性，根据上述分型应为亚急性神经毒性。亚急性神经毒性表现包括不同程度的头痛、吞咽困难、截瘫、抽搐，情感障碍，甚至出现耐药癫痫[13-14]。患儿表现为口角歪斜、失语、伴有呕吐，症状较轻。影像学方面，INABA等[15]回顾研究754例接受大剂量静脉注射和(或)鞘内注射MTX的癌症患儿的临床和磁共振成像(包括弥散加权成像)特点，发现脑脊液等其他实验室检查和神经影像学检查结果通常正常。该患儿影像学无改变，与文献报道一致。

MTX在体内的代谢需要多种代谢酶和转运体的参与[16]。治疗时出现的毒副作用与基因多态性相关性，国内外学者对MTHFR和ABCB1基因位点的多态性研究较多。尤其是MTHFR C677T和MTHFR A1298C基因位点，已经在有些医疗机构[17]作为预测排泄延迟风险和毒性反应的参考。该患儿基因检测结果MTHFR C677T基因型为CC型，MTHFR A1298C为AC型，提示排泄延迟风险不大，但毒性反应风险高。能明确预测神经毒性的基因型笔者还未见报道。该患儿发生了肝损伤和神经毒性，也与研究结果吻合。

HD-MTX给药所致的急性和亚急性神经毒性均无标准解救方案。有文献报道氨茶碱可以缓解MTX所致神经毒性[18-19]，依据可能为氨茶碱是腺苷受体拮抗剂。另一项回顾性研究[20]纳入18例亚急性神经毒性患者，结果显示右美沙芬治疗可缓解症状。依据为同型半胱氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸受体激动剂，而右美沙芬是N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。也有报道[21]指出，糖皮质激素可有效缓解HD-MTX所致的亚急性神经毒性。亚急性神经毒性一般是可逆的、暂时性的，可自行缓解且不留后遗症，通常不影响再次使用MTX化疗。综合考虑，该患儿使用地塞米松治疗，后好转。但结局可能与该不良反应的可逆性有关。

该患儿使用HD-MTX化疗后出现了急性药物性肝损伤和亚急性神经毒性，提示对于年幼患儿，即使MTX浓度正常，仍可能出现亚急性神经毒性等发生率较低的不良反应，值得关注。