治疗睡眠障碍新药——盐酸达利雷生(daridorexant hydrochloride)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

睡眠障碍最常见的临床表现是失眠症，包含多种形式，如入睡困难、早醒、睡眠维持不佳、睡眠质量下降、睡眠结构紊乱，是神经内科复杂的系列疾病之一。其特征是在适当的睡眠机会和环境下，仍然入睡困难和(或)睡眠维持短暂；对睡眠时间量难以满足，影响次日工作和社会活动主观体验。据世界卫生组织统计：全球有27%成年人存在睡眠障碍，每天约有3000人因睡眠障碍导致死亡。为唤起全民对睡眠重要性的认识，国际精神卫生和神经科学基金会于2001年发起，将每年3月21日设立为世界睡眠日。在中国，失眠发生率高达38.2%，目前世界上睡眠障碍治疗药物为数众多，常用的药物包括：苯二氮类镇静催眠药、新型非苯二氮类催眠药、褪黑素受体激动药和具有催眠效果的抗抑郁药。苯二氮类药物包含：①短效类，如三唑仑、咪达唑仑，主要用于治疗入睡困难的患者；②中效类，如劳拉西泮、艾司唑仑、阿普唑仑，主要用于治疗睡眠浅、易醒的患者；③长效类，主要有地西泮、氯硝西泮，用于早醒的患者。这些药物都属于控制中枢神经系统的药物，久用有成瘾性。治疗失眠症新型药物daridorexant hydrochloride，ACT-541468，暂译名盐酸达利雷生，亦译为奈莫雷生、达里多生。英文化学名为(S)-(2-(5-chloro-4-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)2-5-methoxy(2H-1，2，3-triazol-2-yl)phenyl methanone hydrochloride，中文化学名为(S)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪-2基)-2-甲基吡咯烷-1基)-(5-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐。盐酸盐是制剂的稳定成分。盐酸达利雷生于20世纪90年代末由强生制药(J.&J.)有限公司并购的瑞士Actelion生物制药公司开始研发，2017年6月Actelion生物制药公司将新药发现和药物的早期临床开发的资产从强生制药有限公司剥离，注入新成立的瑞士Idorsia生物制药公司；2019年12月Idorsia 生物制药公司与日本持田制药公司签订独家协议，将共同开发、营销和供应盐酸达利雷生片(以下简称达利雷生)，用于治疗睡眠障碍。达利雷生是双重食欲素受体(orexin receptor)拮抗药，通过阻断食欲素受体与促觉醒神经肽食欲素的结合，抑制过度活跃的不眠状态。Ⅲ期临床试验研究获得初步结果。研究包含两项关键性试验，纳入失眠症成人患者1874例，随机接受不同剂量达利雷生或安慰药，每日给药1次。主要疗效终点为从基线到第1个月和第3个月患者进入持续性睡眠潜伏期(latency of persistence sleep，LPS)和入睡后觉醒(wake after sleep onset，WASO)的变化。LPS是入睡的指标，WASO是睡眠维持的指标。次要终点是患者主观总睡眠时间(subjective total sleep time，sTST)。结果表明，与安慰药组相比，达利雷生剂量为50 mg，能显著改善患者入睡和睡眠维持的客观指标，及患者报告的总睡眠时间；并减少次日嗜睡情况。2020年8月，Idorsia公司与美国跨国合同研究组织(Syneos Health)签订营销协议，允许达利雷生在美国商业化。2021年8月Actelion生物制药公司与日本持田制药公司联合向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请，FDA于2022年1月7日批准上市，商品名为QUVIVIQ®[1-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致癌 大鼠分别喂食达利雷生15，50和150 mg·kg-1·d-1，为期2年，不增加肿瘤的发病率。按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，大剂量150 mg·kg-1·d-1约为最大推荐人用剂量(maximum recomended human dose，MRHD)50 mg的4倍。雄rasH2小鼠喂食达利雷生为100，300和1000 mg·kg-1·d-1；雌rasH2小鼠喂食剂量为100，200和1000 mg·kg-1·d-1，均不会增加肿瘤的发生率[1-3]。

1.2致突变 体外细菌反向突变Ames试验或哺乳动物染色体畸变试验表明，达利雷生对人淋巴细胞无致突变作用，体内大鼠微核试验无致微核破损作用[1-3]。

1.3对生殖能力的影响 雌大鼠在交配前、交配期间及妊娠第6天，喂食达利雷生30，100和300 mg·kg-1·d-1。按AUC估算，上述剂量约为MRHD 50 mg的0.5，3和9倍。达利雷生300 mg·kg-1·d-1增加植入前丢失，减少植入部位，但不影响交配或生育能力。雌大鼠生育率的无可见的有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL)为100 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，约为MRHD 50 mg的3倍。雄大鼠在交配前和交配期间，分别喂食达利雷生50，150和450 mg·kg-1·d-1对生育能力无影响。按AUC估算，上述剂量约为MRHD 50 mg的1，3和9倍[1-3]。

2 临床药理毒理学[1-3]

2.1药效学 达利雷生等电位结合并拮抗食欲素受体OX1R和OX2R的抑制常数(Ki)分别为0.47和0.93 nmol·L-1。临床试验显示达利雷生能改善睡眠开始和睡眠维持，患者报告总睡眠时间有所延长，白天嗜睡适当减少。目前正在美国进行达利雷生受控物质清单评估。一项人类滥用药可能性研究中，达利雷生在高于推荐剂量(100～150 mg)下显示出一定的滥用可能性，这与休闲镇静药物使用者的唑吡坦30 mg和用于娱乐性镇静药物苏沃雷生(suvorexant)使用者相似。而在临床相关浓度下，达利雷生不与滥用相关的中枢神经系统靶点结合。在评估身体依赖性的动物研究和临床试验中，长期服用达利雷生片不会在停药后产生戒断迹象或症状，表明该药物不产生身体依赖性[1-3]。

2.1.1作用机制 睡眠和觉醒周期受促进睡眠系统(包括抑制性GABA活性)和促进觉醒系统(包括食欲素、乙酰胆碱和单胺能系统)之间复杂相互作用的调节。增食欲素，也称为下视黄素，是一种促进觉醒的神经肽，由下丘脑外侧的一小群神经元产生。增食欲素通过激活增食欲素神经元来稳定觉醒，增食欲素神经元在活跃觉醒时活动最多，而在睡眠时活动最少。增食欲素神经元也投射到其他表达增食欲素受体的促醒神经元：包括结节乳头核的组胺能神经元、去甲肾上腺素能神经元、中缝背侧的5-羟色胺能神经元、腹侧被盖区的多巴胺能神经元，以及基底前脑、脚额核和侧背被盖核的胆碱能神经元。这些促进觉醒的神经元是上行网状激活系统的一部分，该系统在睡眠和觉醒周期的反馈回路下运行。有2种已鉴定的增食欲素(OXA和OXB)与增食欲素1型和2型受体(OX1R和OX2R)结合，是G蛋白偶联受体。OXA更优先与OX1R结合，而OX2R对OXA和OXB表现出双重亲和力。每种增食欲素受体的作用尚不清楚；有证据表明，OX2R调节睡眠和觉醒，而OX1R在维持睡眠方面有一定作用。达利雷生阻断唤醒促进神经肽OXA和OXB与OX1R和OX2R受体的结合，从而抑制唤醒驱动。达利雷生选择性靶向食欲素神经元，并抑制促进觉醒的下游神经元通路；然而，它不会影响神经元通路及上述通路[1-3]。

2.1.2心脏电生理学 若服药剂量为最大推荐剂量的4倍，达利雷生不会将QTc间期延长到任何临床相关程度[1-3]。

2.1.3含乙醇饮料对血药浓度的影响 在血药浓度为0.6 g·L-1的情况下，单独服用50 mg剂量的达利雷生和乙醇，会对精神运动能力(姿势稳定性和警觉性)的损害产生叠加效应。达利雷生与乙醇不影响各自的血药浓度[1-3]。

2.1.4与西酞普兰合用的影响 在稳态时，健康受试者服用达利雷生片50 mg合用西酞普兰20 mg，未观察到对精神运动能力有显著临床意义的影响[1-3]。

2.2药动学 达利雷生的血浆接触量在25～50 mg之间，接触量与剂量呈正相关。多剂量和单剂量给药后，达利雷生的药动学曲线相似，无累积现象[1-3]。

2.2.1吸收 达利雷生在1～2 h内达到血浆浓度峰值(Cmax)。绝对生物利用度为62%。而在健康受试者中，进食高脂、高热餐时服药，使血浆浓度达峰时间(tmax)延迟1.3 h，Cmax降低16%，但总接触量(AUC)不受影响[1-3]。

2.2.2分布 达利雷生的分布容积为31 L，与血浆蛋白的结合率为99.7%。血与血浆的比率为0.64[1-3]。

2.2.3消除 达利雷生的终末端半衰期(t1/2)约8 h[1-3]。

2.2.4代谢 达利雷生经广泛代谢，89%主要由CYP3A4代谢。其他CYP酶单独代谢清除量较少[1-3]。

2.2.5排泄 达利雷生主要排泄途径是通过粪便(约57%)，其次是尿液(约28%)，主要为代谢物。在粪便和尿液中发现微量的原型药[1-3]。

2.2.6特殊人群的药动学 年龄、性别、种族、体型对达利雷生的药动学无临床显著影响。严重肝损伤的影响(Child-Pugh评分≥10)的药动学尚未研究[1-3]。肾损伤对达利雷生(25 mg)药动学参数(PK)的影响：①轻度肾损伤患者，AUC0-∞为0.9 mg·h·L-1，90%CI=(0.6，1.5) mg·h·L-1；Cmax为0.9 mg·L-1，90%CI=(0.6，1.5) mg·L-1。②中度肾损伤患者，AUC0-∞为1.6 mg·h·L-1，90%CI=(0.9，2.7 ) mg·h·L-1，；Cmax为0.9 mg·L-1，90%CI=(0.7，1.2) mg·L-1。③严重肾损伤患者，AUC0-∞为1.2 mg·h·L-1，90%CI=(0.6，2.1) mg·h·L-1，；Cmax为0.9 mg·L-1，90%CI=(0.6，1.5) mg·L-1[1-3]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司开展达利雷生治疗失眠障碍临床试验研究22批，纳入受试者4036例，其中Ⅰ期临床试验18批600例；Ⅱ期临床试验3批778例；Ⅲ期临床试验3批2658例[1，3-5]。

3.1.1临床试验入选标准 ①在任何研究授权程序前，受试者均签署知情同意书。②男、女受试者年龄≥18岁。③符合《精神障碍诊断与统计手册(第5版)》中失眠障碍的诊断标准。④失眠严重程度指数得分≥15。⑤睡眠日记中主观收集的睡眠量不足。⑥有生育潜力的妇女必须进行妊娠阴性试验和尿液妊娠试验，并在末次接受研究治疗后至少30 d内使用避孕方案[1，3-5]

3.1.2临床试验排除标准 ①体质量指数<18.5或>40.0 kg·(m2)-1；②患有相关呼吸障碍、周期性肢体运动障碍、不宁腿综合征、昼夜节律障碍、快速眼动(rapid eye movement，REM)行为障碍、嗜睡症或呼吸暂停/低通气的终生病史；③认知行为治疗(cognitive behavior therapy，CBT)仅允许在第3次就诊前至少1个月开始治疗，且受试者同意继续进行CBT自我报告的日常日间午睡，研究期间每周≥3 d，每天≥1 h；④自我报告的日常白天午睡，每天≥1 h，每周≥3 d；⑤通过国际神经精神病学访谈诊断的急性或不稳定的精神疾病；⑥女性受试者在研究的预计持续时间内怀孕、哺乳或计划怀孕；⑦任何疾病或医疗状况或治疗的病史或临床证据，可能使受试者面临参与研究的风险或可能干扰研究评估；⑧研究者认为可能影响受试者充分参与研究或遵守方案的任何情况或条件[1，3-5]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①睡眠开始后从基线到第1个月的变化。时限为：从基线到第1个月(即最多1个月)。WASO的测定由多导睡眠图确定，在持续睡眠开始后醒着直到灯亮的时间。②从基线检查到入睡后第3个月的变化(WASO)。时限为：从基线检查到第3个月(即最多3个月)。③从基线检查到第1个月的LPS。时限为：从基线检查到第1个月(即最多1个月)。LPS是指从开始记录到第1个连续20个阶段(即10 min)开始的时间，这些阶段被评为非清醒状态，即被评为睡眠阶段1(S1)、睡眠阶段2(S2)、睡眠阶段3(慢波睡眠)或REM，由多导睡眠图确定。④从基线检查到第3个月的持续睡眠潜伏期LPS变化。时限为：从基线检查到第3个月(即最多3个月)[1，3-5]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①sTST从基线检查到第1个月的变化。时限为：从基线检查到第1个月(即最多1个月)。sTST是参与者在睡眠日记问卷中报告的总睡眠时间。与基线相比的积极变化，表明主观总睡眠时间增加。与基线相比的负变化表明主观总睡眠时间减少。②sTST从基线检查到第3个月的变化。时限为：从基线检查到第3个月(即最多3个月)。③失眠日间症状和影响问卷(insomnia daytime symptoms and impact questionnaire，IDSIQ)嗜睡领域得分从基线检查到第1个月的变化。时限为：从基线检查到第1个月(即最多1个月)。IDSIQ是一份经验证的患者报告结果工具，包括14个项目(每个项目使用0到10的数字评分量表)，分为3个领域(即嗜睡、情绪和警觉/认知)，反映失眠症的日间损害。IDSIQ嗜睡域有4个项目，域分数从0到40，分数越高表示负担越重。与基线相的负变化表示改善，与基线相比的正变化表示恶化。④IDSIQ嗜睡领域得分从基线到第3个月的变化，时限为：从基线到第3个月(即最多3个月)[1，3-5]]。

3.2对照临床研究的方案 达利雷生片的疗效在2个多中心、随机、双盲、安慰药对照、平行组进行评价：研究1，编号：NCT03545191；研究2，编号：NCT03575104。纳入失眠症患者1854例，随机分为2组，服达利雷生片或安慰药，每天晚上一次，为期3个月。研究一(n=930)患者平均年龄55.4岁(18～88岁)，≥65岁占39.1%，其中≥75岁占5.8%，女性占67.1%。分别服用达利雷生片50 mg(A组，n=310)、25 mg(B组，n=310)或安慰药(C组，n=310)。研究二(n=924)患者平均年龄56.7岁(19～85岁)，≥65岁占39.3%，其中≥75岁占6.1%，女性占69.0%。分别服用达利雷生片25mg(309例)、10 mg(307例)或安慰药(308例)。10 mg剂量不是批准剂量。在3个月治疗期结束时，两项研究均包括为期7 d安慰药停用期，其后，患者进入9个月双盲安慰药对照扩展研究(研究3，编号：NCT03679884，n=600)。接受至少6个月累积治疗，其中，373例受试者接受至少12个月治疗[1，4-5]。

3.3临床疗效评价指标 两项研究疗效终点，从基线到第1个月和第3个月LPS和WASO变化，实验室通过多导睡眠图进行客观测量。患者每天早上在家用经验证的睡眠日记问卷(SDQ)对sTST进行评估[1，3-5]。

3.3.1临床研究一 第1个月和第3个月，达利雷生25和50 mg与安慰药相比，用多导睡眠图(LPS、WASO)和自我报告总睡眠(sTST)评估，均有统计学显著改善。2种剂量达利雷生疗效相似。睡眠基线改变主要和次要疗效结果。第1个月和第2个月发病、睡眠维持和主观总睡眠时间及失眠患者第3个月治疗结果汇总如下：①WASO入睡后醒来，单位：min，维护睡眠，由 PSG 评估。①WASO指标：各治疗组的剂量及患者例数：A组，50 mg(310)；B组，25 mg(310)和C组，安慰药(310)。基线均值与标准偏差SD ：A组，95(38)、B组，98(39)和C组103(41)。1个月均值与SD：A组65(35)、B组77(42)和C组92(42)。各组与C组比较，最小二乘均值(LSM)差额及95%CI；A组-29，95%CI=(-33，-25)；B组-18，95%CI=(-22，-15)。3个月均值与SD：A组65(39)、B组73(40)和C组为-11，(-15，-7)。②LPS，单位：min，睡眠开始，由PSG评估。各治疗组的剂量及患者例数：A组，50 mg(310)；B组，25 mg(310)和C组，安慰药(310)。1个月患者变化均值与SD，A组34(27)，B组38(32)和C组46(36)。基线变化的最小二乘值(LSM)及95%CI；A组-31，95%CI=(-35，-28)，B组-28，95%CI=(-32，-25)和C组-20，95%CI=(-23，-17)；各组与C组比较，LSM差额均值及95%CI，A组-11，95%CI=(-16，-7)；B组-8，95%CI=(-13，-4)。3个月的均值与SD，各组患者均值：A组30(23)、B组36(34)和C组43(34) ；基线变化的LSM及95%CI，A组-23，95%CI=(-26，-20)； B组-35，95%CI=(-38，-31)；C组-31，95%CI=(-34，-27)；服药组与C组比较， 差额LSM与95%CI：A组为-12，95%CI=(-16，-7)。③sTST(单位：min)。服药剂量及患者例数：A组，50 mg(310)；B组，25 mg(310)和C组，安慰药(310)。sTST 及患者：A组为313(58)； B组为310(60)和C组为310(0)；基线患者均值与SD ；A组313(58)，B组为310(60)和C组为316(53)。1个月患者变化均值与SD，A组358(74)、B组345(66)和C组338(65)。基数变化LSM差额及95%CI，A组为44， 95%CI=( 38，49)，B组为34，95%CI=(29，40)和C组为22，95%CI=(16，27)。各组与安慰药比较，LSM差额与95%CI：A组为22，95%CI=(14，30)，B组为13，95%CI=(5，20)。3个月各组患者均值与SD，A组为372(79)例，B组为358(72)例和C组为354(73)例。基数变化LSM差额及95%CI；A组为58，95%CI=(51，64)，B组为48，95%CI=(41，54)。各组与安慰药比较，LSM差额与95%置信限：A组为20，95%CI=(11，29)，B组为10，95%CI=(1，19)[1，3-5]。

3.3.2临床研究二 失眠症患者在第1个月和第3个月的睡眠开始、睡眠维持和主观总睡眠时间与基线相比的主要和次要疗效结果：①WASO(单位：min)，由PSG评估。A组，治疗组剂量与患者数为25 mg(309)，B组，安慰药(308)。基数变化均值与SD，A组106(49)，B组108(49)。1个月，A组均值与SD为80(44)，B组93(50)；A组基线变化LSM值-24，95%CI=(-28，-20)，B组为-13，95%CI=(-17，-8)；A组与B组比较LSM值-12，95%CI=(-18，-6)。3个月，A组均值与SD为80(49)，B组为91(47)，A组基线变化LSM值-24，95%CI=(-29，-19)，B组为-13，95%CI=(-17，-8)；A组与安慰药组比较LSM值-10，95%CI=(-17，-4)。②LPS(单位：min)，由PSG评估。各组的剂量及患者均值：A组，治疗组与患者例数为25 mg(n=309)， B组，安慰药(n=308)。1个月基数变化均值与SD，A组69(41)，B组72(46)。A组基线变化LSM值-26，95%CI=(-31，-22)，B组为-20， 95%CI=(-24，-16)；A组与B组比较为-6，95%CI=(-12，-1)；3个月，A组均值与SD为39(37)，B组为49(46)。A组基线变化LSM值-29，95%CI=(-33，-24)，B组为-20，95%CI=(-24，-15)。A组与B组比较差额LSM为-9，95%CI=(-15，-3)。③sTST(单位：min)：患者报告。各组的剂量及患者例数：A组为25 mg(n=309)，B组，安慰药(n=308)，基线变化均值与SD，A组为353(67)，B组336(63)；1个月均值与SD，A组为353(67)，B组为308(52)。基数变化LSM，A组44，95%CI=( 38，49)，B组28， 95%CI=(22，33)；A组与B组比较，LSM差额16，95%CI=(8，24)。3个月，A组均值与SD为365(70)，B组为347(65)。A组基线变化LSM值56，95%CI=( 50，63)，B组为37，95%CI=(31，43)；A组与B组比较差额LSM为19，95%CI=(10，28)[1，3-5]。

4 不良反应概况

达利雷生的安全性在三项安慰药对照临床研究进行评估[两项相同设计3个月研究(研究1和研究2)及一项9个月的延长研究(研究3)]。研究1评估剂量50和25 mg；而研究2评估剂量25和10 mg。10 mg剂量不是批准剂量。共有1232例患者(包括年龄≥65岁的老年患者约40%)接受达利雷生50 mg治疗(n=308)；25 mg(n=618)；或10 mg(剂量未经批准)(n=306)。共有576例患者接受达利雷生治疗≥6个月，331例患者接受≥12个月[1，3-5]。

临床试验常见的不良反应：试验研究时间>3个月，结果显示，服用达利雷生的患者死亡2%，且高于安慰药。可评价的病例数：A组25 mg(n=310)，B组50 mg(n=310)，C组(n=310，安慰药)；所发生的不良反应依次列举如下：头痛分别为19例(6.1%)，22例(7.1%)和15例(4.8%)；嗜睡或疲劳为19例(6.1%)，15例(4.8%)和12例(3.9%)；眩晕为6例(1.9%)，9例(2.9)和6例(1.9%)；恶心为0，9例(2.9%)和6例(1.9%)[1，3-5]。

5 适应证

达利雷生片(Quviviq®)是一种食欲素受体拮抗药，用于治疗以睡眠开始和(或)睡眠维持困难为特征的成人失眠患者[1-3]。

6 剂量与用法

6.1剂型与规格 只有速释片一种剂型，每片含25或50 mg盐酸达利雷生2种规格[1-3]。

6.2用法

6.2.1一般患者 建议剂量为25或50 mg，每晚1次，在睡前30 min内口服，或在计划的觉醒前至少剩余7 h服药。若随餐服用或饭后不久服用，睡眠时间可能会延迟[1-3]。

6.2.2肝脏损伤用药 中度肝损伤最大推荐剂量为25 mg，每晚不超过1次；严重肝损伤：药动学尚未研究，不推荐用药[1-3]。

7 禁忌证

嗜睡症患者禁用达利雷生[1-3]。

8 用药注意事项与警示

8.1中枢神经系统抑制作用和日间损伤 达利雷生是中枢神经系统抑制药，即使按规定使用，也会影响日间的清醒。某些患者停服达利雷生后，中枢神经系统抑制作用可能持续数天。处方医生应告知患者次日嗜睡的可能性。某些服用达利雷生50 mg的受试者驾驶能力受损。如在剩余睡眠不足一整晚的情况下服用达利雷生，或者服用的剂量高于推荐剂量，则日间损伤的风险会增加。在此情况下服用达利雷生，应提醒患者不驾驶或不进行其他需要完全精神警觉的活动。与其他中枢神经系统抑制药(如苯二氮类、阿片类、三环抗抑郁剂、乙醇)合用会增加中枢神经系统抑制的风险，导致日间损伤。因潜在的叠加效应，当同时服达利雷生和中枢神经系统抑制药时，可能需要调整剂量。不建议将达利雷生与其他药物一起用于治疗失眠。建议患者不要将乙醇与达利雷生联合使用，因联合用药会对精神运动表现产生叠加效应。因达利雷生会引起嗜睡，尤其是老年患者，跌倒风险会更高[1-3]。

8.2抑郁症与自杀意念恶化 患有精神疾病(包括失眠)的患者，自杀风险增加。据报道，接受催眠药治疗的原发性抑郁症患者中，抑郁症和自杀想法和行为恶化。与其他催眠药一样，对表现出抑郁症状的患者应谨慎服用达利雷生。可能需要监测自杀风险和保护措施[1-3]。

8.3睡眠麻痹、催眠性/催眠性幻觉和猝倒样症状 服用达利雷生可能出现睡眠麻痹、在睡眠过渡期间无法移动或说话长达数分钟，以及睡眠/睡眠幻觉等。医生开处方时应告知患者。据报道，食欲素受体拮抗剂有类似于轻度猝倒的症状。此症状可能包括持续数秒至数分钟的腿部无力，也可能发生在夜间或白天，与已确定的触发事件无关[1-3]。

8.4复杂的睡眠行为 据报道，服用催眠药(包括食欲素受体拮抗剂，如达利雷生)会出现复杂的睡眠行为，包括梦游、睡眠驾驶和在未完全清醒的情况下从事其他活动(如打电话等)。这些事件可能发生在有催眠经验者。患者通常不记得这些事件。首次或随后使用催眠药(如达利雷生片)后，无论是否同时使用乙醇和其他中枢神经系统抑制药，都可能出现复杂的睡眠行为。如果患者出现复杂的睡眠行为，立即停止服用达利雷生[1-3]。

8.5呼吸功能受损患者用药 若给呼吸功能受损患者服药，应考虑达利雷生对呼吸功能的影响。达利雷生尚未在中度或重度阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)患者和需要使用计算机辅助工艺设计的呼吸机(cmputer aided process planning，CPAP)的OSA患者中进行研究[1-3]。

8.6需要评估共病诊断 因为睡眠障碍可能是精神疾病或其他疾病的主要表现，只有仔细评估患者后才能开始治疗失眠症。治疗 7～10 d后失眠未能缓解可能表明需要重新评估。失眠恶化、新认知或行为异常的出现可能是未识别的潜在疾病的结果，并且可能在使用促进睡眠的药物(如达利雷生片)治疗过程中出现[1-3]。

8.7妊娠妇女用药 尚无关于妊娠妇女服用达利雷生评估出现重大出生缺陷、流产或其他不良孕产妇或胎儿结果的相关风险可用数据。在动物繁殖研究中，根据AUC，在器官形成期分别给孕大鼠和孕兔喂食达利雷生50 mg，约为MRHD 8和10倍，不引起胎崽毒性或畸形。对孕期和哺乳期大鼠喂食达利雷生高达MRHD 9倍，不引起任何母体或胎崽发育毒性。动物实验数据显示：在器官形成期，给孕大鼠喂食达利雷生30，100和300 mg·kg-1·d-1，约为MRHD(50 mg)的1，3和8倍，不引起任何母体或胚胎毒性或胎崽畸形。母体和胎崽的 NOAEL为300 mg·kg-1·d-1，约为MRHD(50 mg)的8倍。在器官形成期，给孕兔分别喂食达利雷生30，60和120 mg·kg-1·d-1，约为MRHD(50 mg)的3，4和10倍。达利雷生的剂量高达120 mg·kg-1·d-1，不引起任何胎崽毒性或畸形。达利雷生剂量为120 mg·kg-1·d-1时，会产生母体毒性，增加体质量和食物消耗量减少。母体和胎崽NOAEL毒性分别为60和120 mg·kg-1·d-1，约为MRHD(50 mg) 的4倍和10倍。孕大鼠在妊娠和哺乳期分别喂食达利雷生50，100和300 mg·kg-1·d-1，约为MRHD(50 mg)的1，3和9倍。达利雷生在剂量高达300 mg·kg-1·d-1不引起母体或胎崽发育任何毒性。母体和NOAEL发育毒性的剂量为300 mg·kg-1·d-1，约为MRHD(50 mg)的9倍[1-3]。

8.8哺乳期妇女用药 目前尚无达利雷生在母乳中存在、对母乳喂养婴儿的影响或分泌乳汁影响的数据。达利雷生及其代谢物存在于大鼠哺乳期的乳汁中。当药物存在于动物乳房中时，也可能存在于母乳中。母乳喂养时，应通过母乳监测婴儿是否接触达利雷生后出现过度镇静，全面权衡母乳喂养对婴儿发育和健康的益处，及母亲对达利雷生的临床需求[1-3]。

8.9老年患者用药 年龄≥65岁患者无需调整剂量。在达利雷生治疗失眠症临床研究的受试者总数(n=1854)中，年龄≥65岁约占39.2%(n=727)，年龄≥75岁约占5.9%(n=110)。随着患者年龄的增加，发生嗜睡和疲劳的可能性增加。因达利雷生会增加嗜睡和困倦，尤其是老年患者，跌倒的风险更高[1-3]。

8.10呼吸功能受伤患者用药

8.10.1OSA患者 在不需要CPAP的轻度OSA患者(呼吸暂停低通气指数每小时为5～30个事件)中，在一晚和连续五晚治疗后，对达利雷生的呼吸抑制作用进行随机、安慰药对照、两期交叉研究。每日给药1次(50 mg)后，第5天通气指数的平均治疗差异(达利雷生-安慰药)为0.74，90%CI=(-1.43，2.92)。因研究的局限性，包括研究持续时间短，不能排除达利雷生对OSA有临床意义的呼吸影响，包括长期治疗[1-3]。

8.10.2慢性阻塞性肺疾病患者 一项随机、安慰药对照、两期交叉研究中，中度慢性阻塞性肺疾病患者25例接受一晚和连续五晚的治疗后，评估达利雷生片的呼吸抑制效果≤70%和40%≤第一秒钟用力呼气量(first second forced expiratory volume，FEV1)<预测值的80%。每天给药1次(50 mg)后，第5天的平均脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)治疗差异(达利雷生-安慰药)为0.18%，90%CI=(0.21，0.57)。尚未对重度慢性阻塞性肺疾病患者(FEV1<预测值的40%)进行达利雷生片研究。不能排除达利雷生片对呼吸功能受损患者有临床意义的呼吸影响[1-3]。

9 药物滥用和依赖

9.1受控物质 达利雷生片中的受管制物质清单待禁毒署审查后确定[1-3]。

9.2滥用 在临床前模型、休闲镇静药物使用者和失眠症受试者中评估达利雷生的滥用潜力。在对63例娱乐性镇静药物使用者进行的一项人类滥用潜在研究，评估单剂量服用达利雷生(50，100 mg)(后者为最大推荐剂量的2倍)和150 mg(为最大推荐剂量的3倍)、唑吡坦(30 mg)、舒伏雷森特(suvorexant，150 mg)和安慰药对“药物喜好”主观评分的影响。在50 mg剂量下，达利雷生片的“药物喜好”评分明显低于唑吡坦(30 mg)和舒伏雷森特(150 mg)，但显著高于安慰药。在100和150 mg剂量下，达利雷生显示出与唑吡坦(30 mg)和舒伏雷森特(150 mg)相似的“药物喜好”