基于非线性混合效应模型法建立的拉莫三嗪群体药动学模型研究进展

刘依琳，梅升辉，霍记平，赵志刚

(首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070)

拉莫三嗪是第2代抗癫痫药物，通过阻断神经元膜上非选择性电压门控钠通道，稳定突触前膜，阻止兴奋性神经递质(主要是谷氨酸)的释放从而发挥抗癫痫作用[1]。临床上广泛用于成人和儿童的局灶性和全身性癫痫发作，可作为单一疗法或与其他抗癫痫药联合使用。欧洲指南共识推荐拉莫三嗪为治疗癫痫育龄妇女和妊娠期妇女的一线药物[2]。群体药动学(population pharmacokinetics，PPK)是指导个体化给药方案的重要工具。本研究总结了拉莫三嗪 PPK模型的有关内容，并确定影响拉莫三嗪药动学变异性的因素，为拉莫三嗪 PPK模型建立提供参考依据。

1 背景与目的

1.1拉莫三嗪药动学特征及影响因素 拉莫三嗪药动学特征符合一级线性药动学规律。口服后迅速完全吸收到体循环中，1～3 h后在血浆中达到最大浓度，生物利用度>95%。血浆蛋白结合率为66%，分布容积(Vd)为0.9～1.3 L·kg-1[3-5]。拉莫三嗪主要通过UGT1A4在肝脏中广泛代谢，形成2-N(76%)和5-N葡萄糖醛酸苷(拉莫三嗪-Glu)(10%)。其主要代谢产物2-N-拉莫三嗪-Glu通过尿液排泄[4]。成人服用拉莫三嗪的半衰期为15～35 h[6]。

拉莫三嗪在通过UGT1A4途径进行葡萄糖醛酸化反应的过程中易受到干扰[7]，许多药物可以抑制或诱导拉莫三嗪的代谢。抑制拉莫三嗪代谢从而增加其血药浓度的抗癫痫药物包括非尔氨酯和丙戊酸，后者尤其明显[6，8]。卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮等可诱导拉莫三嗪代谢，降低拉莫三嗪浓度[9]；拉莫三嗪代谢也可受到各种非癫痫药物的影响，阿立哌唑、异烟肼和舍曲林可抑制拉莫三嗪代谢导致血药浓度升高[9]；对乙酰氨基酚、乙胺丁醇、奥氮平、口服避孕药(雌激素成分)、利福平和利托那韦等诱导拉莫三嗪代谢，降低拉莫三嗪血药浓度[9-10]。患者的年龄、体质量、联合用药、性别、肝肾功能以及特定的生理状态(如怀孕)可能不同程度影响拉莫三嗪药动学特点，使其表现为显著个体差异[11-13]。

1.2拉莫三嗪剂量调整方法及存在问题 目前拉莫三嗪给药基于与其他抗癫痫药物合用时的用药方案[11]。但由于拉莫三嗪药动学的高度变异性，这种方法可能并不适用于所有的患者群体。使用贝叶斯估计的群体药动学方法允许临床将影响拉莫三嗪药动学的多个因素综合应用到到个体化药物治疗中[14]。本系统综述的目的是总结影响拉莫三嗪药动学的重要因素，和拉莫三嗪的群体药动学参数以及协变量-参数关系，以建立更接近真实世界的PPK模型。

2 文献检索

从PubMed、Embase、Web of Science、Science Direct及Cochrane Library数据库中系统检索拉莫三嗪 PPK研究，发表时间1995年1月—2021年7月。检索策略如下：(“lamotrigine” OR “LTG”) AND(“population pharmacokinetic”OR “pharmacokinetic model” OR “nonlinear mixed effect”OR “NONMEM”)。

文献纳入标准，①研究人群：人体研究(健康志愿者或患者)；②治疗：拉莫三嗪作为主要研究药物；③分析：采用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model，NONMEM)方法进行拉莫三嗪 PPK分析。文献排除标准：①综述文章、方法学研究、指南或病例报道；②体外研究或动物研究；③采用了混合效应模型以外的其他方法；④缺乏模型建立过程或人群药动学参数估计的信息不充分。

3 结果

3.1文献纳入 在PubMed、Embase、Web of Science、Science Direct及Cochrane Library数据库分别检索到172，211，56，46，102篇文献，去重后得到文献252篇。经过浏览题名和摘要，筛除了不符合纳入标准的195篇，剩余57篇。通读全文后，排除了36篇，最终纳入了建立拉莫三嗪 PPK模型的文献20 篇。

3.2纳入研究特点 本研究纳入文献均是在癫痫患者中建立群体模型。用于群体药动学分析的拉莫三嗪样本数量40～2407，每例患者有样本1～10个。只有两项研究[15-16]使用了从稀疏和密集抽样策略获得的数据。除一项研究[17]采用免疫荧光法外，所有研究均采用高效液相色谱法(HPLC)分析拉莫三嗪浓度。拉莫三嗪剂量2～1400 mg·d-1。大多数纳入的研究旨在描述拉莫三嗪药动学的变异性，即确定个体间变异性和残留变异性的大小，以及协变量对拉莫三嗪药动学的影响。

3.3PPK模型分析 除一项研究[18]使用P-PAMM软件，所有其他研究均使用NONMEM软件进行PPK分析。除3项研究分别采用稳态模型[19]、妊娠期混合模型[20]和无吸收过程的单室模型[21]外，大多数研究采用一级吸收和消除的单室模型。5项研究[15，17，22-24]估计速释剂型的吸收速率常数(Ka)，其值为1.09～3.18 ·h-1。一项研究估计缓释剂型的Ka为0.008 7·h-1。其他研究将Ka估计为1.3～3.5·h-1。拉莫三嗪的分布容积(Vd)估计范围为0.35～2.48 L·kg-1，估计的清除率(CL)为0.705～4.23 L·h-1。

协变量建模使用逐步前向加法和(或)后向消除法。所有研究都测试了体型的影响。19项研究将联合用药和年龄作为测试协变量，其次是性别(14项研究)、实验室数值(7项研究)、遗传多态性(6项研究)、拉莫三嗪剂量(6项研究)、种族(4项研究)、疗程(5项研究)和吸烟状况(4项研究)。2项研究[18，25]表明研究中心对拉莫三嗪药动学的影响，其他测试协变量包括配方[15](速释和缓释)和饮酒量[25]等。18项研究表明CL最常见的显著预测因素是伴随用药，此外，基因多态性、拉莫三嗪治疗时间、种族、年龄、拉莫三嗪剂量、肾功能和吸烟也显著影响CL。4项研究[17，22，24，26]表明体质量对Vd有显著影响。1项研究[17]发现，性别对Vd有显著影响。

关于药动学参数估计的方法，10项研究使用了一阶条件估计和交互作用方法。7项研究没有提供估计方法的信息，2项研究使用一阶估计，1项研究使用拉普拉斯一阶条件估计。关于模型验证，所有研究都采用了基本的内部评估。5项研究使用了所有的评估方法。个体间变异最常见的模型是指数关系(13项研究)和比例关系(7项研究)。在所有研究中，CL和Vd的变异性分别为21.3%～52.35%和7%～115.8%。对于残差变异，最常用的函数是比例关系，其次是加性和比例的组合关系。

4 讨论

4.1吸收 拉莫三嗪吸收迅速，Ka估计值为1.09～3.18·h-1，与健康受试者传统药动学研究结果一致[27]。暂无研究发现Ka有任何显著的预测因素。年龄或性别等其他人口统计学决定因素可能影响吸收过程[28-29]，这些因素有待于进一步研究。

4.2分布 在大多数研究中，拉莫三嗪的药动学特征为单室结构模型。根据传统药动学分析计算Vd为0.9～1.3 L·kg-1[30]，PPK估算的Vd为0.35～2.48 L·kg-1。体质量[22，24，26，31]、性别[17]、碱性磷酸酶(ALP)[32]、ABCG2-34AA(rs2231137)、MDR1-2677TT(rs2032582)和MDR1-C3435TT(rs1045642)基因型[16]是影响拉莫三嗪Vd的显著因素。Vd随体质量的增加而增加，女性的Vd约比男性低27%[17]。关于遗传多态性对Vd的影响，ABCG2-34AA基因型患者的Vd减少42.0%[33]，而MDR1-2677TT和MDR1-C3435TT基因型患者的Vd增加136%[1，16]。Vd值越高，拉莫三嗪浓度越低，反之拉莫三嗪浓度越高。根据神经精神药理学与药物精神病学协会指南，基于基因型模拟的拉莫三嗪浓度在3～15 mg·L-1的推荐治疗范围内[16，34]。因此，基于这些多态性的剂量调整可能没有必要。

4.3消除CL最常见的显著协变量是体质量，在大多数研究中，CL随着体质量的增加而增加。由于不同的群体特征和其他协变量，无法得出CL与体质量关系的具体结论。

拉莫三嗪与酶诱导剂合用可增加CL，而与酶抑制剂合用降低CL，这可以用其竞争性抑制葡萄糖醛酸化作用来解释[35]。然而，这些影响的大小因研究人群和合并用药的种类数量而异。

3项研究[24，32，36]证实了UGT2B7基因多态性对CL的显著影响，一项研究[16]报道了SLC22A1-1222AA(rs628031)基因多态性对CL的显著影响。关于UGT2B7基因多态性大致体现在UGT2B7-161TT(或CT或CC)、UGT2B7-372AG(或GG或AA)。携带UGT2B7-161TT和UGT2B7-161CT的患者与携带UGT2B7-161CC的相比CL降低了20%和21%[22，24，32]；携带UGT2B7-372AG或GG(rs28365063)的患者与携带UGT2B7-372AA的相比CL分别高出19%和117%[36]，虽然UGT2B7-372GG显示了巨大的效应，但携带该基因型的患者仅占2%，不建议对该基因多态性进行常规监测[24]。WANG等[16]的一项研究报道，携带SLC22A1-1222AA的患者CL降低了52%，这可能需要减少剂量。无PPK模型发现UGT1A4是其重要协变量。

POLEPALLY等[20]利用混合模型发现胎龄对CL有显著影响。根据这一模型，孕妇被分为2组(即快速清除组和缓慢清除组)。在妊娠期间，CL以每周0.118和0.011 5 L·h-12种不同的速率线性增加。2组间CL的差异可能是由于UGT1A4的遗传变异所致，这一假设需要进一步研究。分娩后CL呈指数下降，一级速率常数为每周1.27，3周内达到基线值，应相应减少用药量。DIJKMAN等[15]利用包含成熟度函数的综合模型，描述了0.2～91岁不同年龄组CL的变化。这项研究发现，在年龄>65岁的受试者中CL降低了15%，在1.7岁的儿童中CL高出约31.5%。虽然拉莫三嗪还没有被批准用于2岁以下的儿童，但这些结果为未来的临床试验提供了重要的信息。

研究表明，吸烟患者相较于不吸烟患者CL显著增加34%，香烟烟雾可能诱导肝药酶CYP450和UGTs[24]。香烟烟雾对CL的影响可能由UGT2B7介导。两项研究表明尿素氮/肌酐比值和肌酐清除率显示肾功能对CL有显著影响，CL均随着肾功能下降而降低[24- 25]。

4.4质量评估和模型评估 PPK分析的方法学在大多数研究中都有充分报道。然而，关于药动学数据的一些信息，例如样品储存、配方细节和采样时间没有定义。因此，对于未来的人群药动学研究，建议实施增加数据细节。就模型的普适性而言，只有一半的研究进行了外部评估。

5 结束语

拉莫三嗪的个体差异较大，大多数已报道的拉莫三嗪 PPK研究都是利用TDM数据，使用一室模型建立的。对影响拉莫三嗪药动学的重要协变量进行了讨论和总结，其药动学变异性可以用伴随的AED、体质量、遗传多态性、年龄和种族来解释。未来建立拉莫三嗪 PPK模型时，除考虑上述重要协变量外，还可适当增加采血点个数，使采血点完整覆盖整个药时曲线；鉴于妊娠等特殊生理状态其药动学差异明显，可建立特殊人群的拉莫三嗪 PPK模型；增加模型的普适性，建议选用目标人群进行外部评价。