维莫非尼联合安罗替尼致心肌梗死1例*

谭喜莹，孙程，李莲静

(南京中医药大学附属医院1.药学部，2.心内科，南京 210029)

1 病例介绍

患者，男，63岁。2021年7月1日，患者因“胸闷间歇发作5 d，加重1 d余”由急诊收治入院。2017年11月因无明显诱因下出现咳嗽气喘伴胸闷，胸片提示右侧胸腔积液，右肺门旁可疑结节。行胸腔穿刺抽积液，胸腔积液基因检测：表皮生长因子受体未检测到突变。诊断为肺恶性肿瘤cT1N1M1IV期；表皮生长因子受体(野生型)。2017年12月—2018年2月给予贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂方案治疗，4周期。2018年3月更换为培美曲塞+卡铂化学治疗(化疗)，患者无法耐受化疗，暂停治疗。2018年8月—2019年1月服用靶向药物安罗替尼12 mg， qd，共计6个周期。2019年2月行顺铂胸腔灌注化疗。2019年5月—2020年9月口服替吉奥(40 mg，bid)+甲磺酸阿帕替尼(0.5 g，qd)治疗。期间因胸腔积液增加，多次行胸腔穿刺抽取。2020年12月，根据患者基因检测示BRAF p V600E突变，提示维莫非尼敏感，给予维莫非尼(罗氏制药有限公司，批号：M1317M1)480 mg，bid+安罗替尼(正大天晴药业集团股份有限公司，批号：201220183，210124183)12 mg， qd，口服靶向治疗。2020年1月、2021年3月检查胸腔积液未增加，血常规、生化检查、心电图等均未见异常。入院时神志清楚，精神一般，伴冷汗，恶心呕吐，四肢麻木，无晕厥黑矇，双下肢无水肿。体温：36.5 ℃；脉搏：55次·min-1；呼吸：16次·min-1；血压：98/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。心电图：窦性心动过缓伴心律不齐；V5R、V6R、V7-9导联见异常Q波；T波改变。高敏肌钙蛋白I 1187.8 pg·mL-1。入院诊断为“急性非ST段抬高型心肌梗死”。患者有吸烟史40年，约每日10支，现已戒烟3年余。既往无高血压、高脂血症病史，否认药物、食物过敏史。

入院后停用靶向药物，给予阿托伐他汀钙、依折麦布调脂稳定斑块，替格瑞洛、阿司匹林肠溶片抗血小板治疗，那屈肝素抗凝治疗。入院第2天，患者诉胸闷气喘偶尔发作，但较前缓解。入院第3天心脏彩超示：二、三尖瓣关闭不全(轻度)，左心室舒张功能减退。复查高敏肌钙蛋白I：296.2 pg·mL-1；入院第6天患者未诉胸闷心慌，无胸痛不适，无头晕头痛。血压：108/68 mmHg。冠脉血管CT成像提示左冠状动脉前降支近段管壁非钙化性斑块，管腔轻度狭窄。左冠状动脉第一对角支起始处非钙化性斑块，管腔轻度狭窄。左冠状动脉回旋支近段管壁混合性斑块，管腔轻度狭窄。右冠状动脉未见斑块及明显狭窄。查高敏肌钙蛋白I：14.7 pg·mL-1，出院。

2 讨论

2.1患者心肌梗死原因分析 患者因急性非ST段抬高型心肌梗死入院，入院后行心脏彩超和冠脉CT成像检查，基本排除冠心病引起的心肌梗死。患者有肺癌病史，考虑可能与其服用抗肿瘤靶向药物有关。患者在2020年12月开始服用维莫非尼与安罗替尼治疗，此次入院停药后，心电图检查、肌钙蛋白均恢复正常。根据诺氏评估量表评价维莫非尼和安罗替尼的使用与不良反应相关性及紧密程度，得分为4分，属于可能[1]。根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准，患者发生急性心肌梗死可能与服用维莫非尼和安罗替尼有关。

2.2维莫非尼和安罗替尼联合用药对心脏的影响及可能机制 维莫非尼和安罗替尼两者联合用药具有双重抗肿瘤作用，维莫非尼通过抑制RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白/丝裂原激活蛋白激酶的激酶/细胞外信号调节激酶信号通路直接抑制肿瘤的生长；安罗替尼通过抑制血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)阻断肿瘤新生血管的生成而抑制肿瘤生长。但同时可能对心脏血管都有影响，可能与这2个药物分别抑制RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白/丝裂原激活蛋白激酶的激酶/细胞外信号调节激酶信号通路和抑制VEGFR及血小板衍生生长因子受体β(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)有关。FIOCCHI等[2]曾报道1例因同时服用维莫非尼和另一酪氨酸激酶抑制药卡比替尼引起患者心肌梗死。

安罗替尼为我国自主研发的1.1类创新药，属于一种口服多靶点的受体酪氨酸激酶抑制药，主要用于晚期肺癌的三线及三线以上治疗。安罗替尼主要抑制血管形成相关激酶，如VEGFR及其他与肿瘤细胞增殖相关的激酶，如PDGFR等[3]。安罗替尼的说明书尚未有引起心肌梗死的不良反应记录。谢婷婷等[4]报道1例安罗替尼导致急性心肌梗死，多个报道同类酪氨酸激酶抑制药舒尼替尼、厄洛替尼等均有引起患者心肌损伤的案例[5-7]。其作用机制尚不明确，可能与它抑制VEGFR和PDGFR有关。VEGF可在心脏损伤后促进侧支循环形成而对心肌有一定保护作用，最终增加心脏血液供应[8-9]。安罗替尼还可抑制PDGFR。PDGFR也在心肌细胞中亦有表达，在缺血性损伤的心脏保护中发挥作用[5]。

维莫非尼为新型小分子激酶抑制药，为ATP竞争性及可逆性BRAF抑制药，可有效抑制BRAF V600E突变体[10]。该患者基因检测显示BRAF V600E突变，使用维莫非尼。目前对维莫非尼心脏毒性的研究比较少，笔者未见国内关于维莫非尼引起心脏毒性的病例报道。国外有联合使用维莫非尼和卡比替尼引起心脏毒性的个案报道[2]，该患者因黑色素瘤使用维莫非尼和卡比替尼4个月后，出现了心电图胸前导联T波倒置，血清肌钙蛋白I水平为11 ng·mL-1，肌酸激酶水平为1640 U·L-1(正常范围高达149 U·L-1)，15 d后肌钙蛋白等恢复正常。维莫非尼可能与索拉非尼引起心脏毒性类似，与其抑制BRAF激酶有关，从而影响了心肌细胞的存活[11]。BRAF表达RAF-1，RAF-1使RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白/丝裂原激活蛋白激酶的激酶/细胞外信号调节激酶信号通路中的一系列激酶磷酸化，增强了心肌细胞存活。

2.3维莫非尼和安罗替尼相互作用 很多新型抗肿瘤药物都是经过细胞色素P450(CYP))酶代谢，如果同时使用酶抑制药，容易引起靶向药物体内浓度升高。安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4 酶代谢，同时使用 CYP3A4 酶抑制药(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、维拉帕米、地尔硫等)[12]和CYP1A2酶抑制药(环丙沙星、依诺沙星等)，均可能减慢安罗替尼代谢，增加血药浓度，增加不良反应发生。有研究表明BRAFV600突变阳性的转移性恶性肿瘤患者，同时使用维莫非尼和CYP1A2底物探针药物替扎尼定，维莫非尼可以增加替扎尼定浓度[13]，因此，虽然维莫非尼是CYP1A2的中度抑制药，但当它和安罗替尼同时使用时，一定程度上可能增加安罗替尼的暴露量。另一方面，维莫非尼主要经CYP3A4代谢，国外研究证明CYP3A4强效抑制药伊曲康唑能增加维莫非尼的稳态暴露量约40%，但是用药期间不良事件的发生率或严重程度没有明显增加[14]。而安罗替尼是CYP3A4中度抑制药，因此一定程度上安罗替尼可能增加维莫非尼的暴露量。因此，该患者出现心脏方面的不良反应可能与2个药物暴露量增加有关，但是笔者尚未见此两药联用的药动学研究报道，且维莫非尼也是CYP3A4诱导剂，可能降低安罗替尼的作用。因此，最终暴露量是否增加，是否由于暴露量增加而导致不良反应发生尚需要进一步论证。但是两药作用于相同的代谢酶，临床上需要关注此类相互作用。

3 结束语

与传统的化疗方案不同，新型肿瘤分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用，毒性少，越来越多的患者获益。然而，随着这类药物在临床使用的增多，也出现了很多新的心血管方面的不良反应，需要注意监测心血管系统各项指标，定期随访，及时发现。特别是当多种药物联合使用时，还需要防止因相互作用浓度增高而引起不良反应的发生，确保肿瘤患者治疗的安全。