加巴喷丁致肝功能异常加重1例

崔丰芳

(广西柳钢医疗有限公司医院药剂科，柳州 545002)

1 病例介绍

患者，男，51岁，因“重物砸伤后四肢活动障碍4 d”，于2020年4月16日收入我院康复医学科。患者2020年4月12日在外院行头部清创缝合术，2020年4月13日在外院行颈椎前路探查、C3/4颈椎间盘切除术+钛合金脊椎融合器植入术+前入路颈椎融合术+颈椎钢板内固定术+脊髓神经根粘连松解术，术后予预防感染、脱水、止痛等处理。2020年4月16日为行康复治疗到我院就诊后收入院。患者既往健康，无肝炎病史，无食物及药物过敏史，无吸烟、饮酒嗜好。

入院体格检查：体温36.7 ℃，脉搏58次·min-1，呼吸19次·min-1，血压120/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。皮肤色素沉着，巩膜无黄染，无肝掌及蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未触及。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹部及肝脾检查未见异常。左前颈部一横行长约5 cm手术切口，愈合良好，头部前正中长约15 cm手术切口，愈合良好，均未拆线。神志清楚，言语尚清晰。颈椎、胸椎、腰椎旁轻压痛。双侧C4平面以下浅感觉减弱，肛周感觉减弱。双上肢肌力2级，双下肢肌力2级，上、中、下腹壁反射减弱，双下肢腱反射(++)，双侧病理征未引出。独立无靠背坐不能。辅助检查：2020年4月12日，外院头颅、颈椎CT提示：右额顶部头皮软组织挫裂伤，C3/4、C4/5、C5/6椎间盘突出，C2、3椎体部分融合，考虑先天变异。颈椎MRI提示：C3/4-C7/T1椎间盘突出。入院诊断：颈部脊髓损伤(C4，AIS：C型)；截瘫；四肢不全瘫；头皮裂伤；胸椎压缩性骨折；腰椎间盘突出；神经源性膀胱；神经源性肠。2020年4月17—19日，予甘露醇注射液(125 mL，静脉滴注，q12 h)、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg，静脉滴注，qd)及注射用奥美拉唑钠(40 mg，静脉滴注，qd)。2020年4月17—27日及2020年5月1—6日，予脑苷肌肽注射液(4 mL，静脉滴注，qd)治疗。2020年4月17日，用药前查肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT) 65 U·L-1(参考范围0～50 U·L-1)，谷氨酰转肽酶(glutamyltranspetidase，GGT) 82 U·L-1(参考范围2～57 U·L-1)，碱性磷酸酶(ALP) 42 U·L-1(参考范围30～120 U·L-1)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)59 U·L-1(参考范围0～50 U·L-1)，予复方甘草酸苷片(2片，po，tid)。2020年4月17—30日，予维生素B1注射液(0.1 g，qd，im)及维生素B12注射液(0.5 mg，qd，im)。患者因双上肢疼痛、麻木，考虑颈部脊髓损伤后神经病理性疼痛，于2020年4月17日晚，予加巴喷丁胶囊(江苏恩华药业公司，批号：20191008)0.3 g，po，tid。2020年4月21—30日，予托特罗定片(2 mg，po，bid)。2020年4月21日，患者肝功能异常较前加重，ALT 266 U·L-1，GGT 145 U·L-1，ALP 64 U·L-1，AST 86 U·L-1。当时因病情需要，未停用加巴喷丁。继续予复方甘草酸苷片(2片，po，tid)，加用注射用还原型谷胱甘肽1.2 g，静脉滴注，每天1次。查甲、乙、丙、戊型肝炎标志物均为阴性。肿瘤标志物七项未见明显异常。腹部彩超：肝、胆、脾、胰腺、双肾声像图未见明显异常。2020年4月27日，患者肝功能异常进行性加重，ALT 600 U·L-1，GGT 290 U·L-1，ALP 123 U·L-1，AST 416 U·L-1。不排除药物性肝损伤，立即停用加巴喷丁，在二联护肝药物治疗同时，继续予复方甘草酸苷片及注射用还原型谷胱甘肽护肝治疗。2020年4月28日肝功能：ALT 372 U·L-1，GGT 245 U·L-1，ALP 111 U·L-1，AST 91 U·L-1。2020年5月12日，复查肝功能较前明显好转：ALT 96 U·L-1，GGT 130 U·L-1，ALP 66 U·L-1，AST 37 U·L-1。2020年5月21日，患者肝功能基本正常：ALT 33 U·L-1，GGT 92 U·L-1，ALP 62 U·L-1，AST 20 U·L-1。

2 讨论

本例患者既往无肝炎病史，无食物及药物过敏史，无饮酒嗜好，入院时查肝功能指标稍高，考虑为创伤后引起的肝功能损伤。因患者颈部脊髓损伤后神经病理性疼痛，服用加巴喷丁胶囊5 d后，患者出现肝功能异常加重，立即完善各项检查，甲、乙、丙、戊型肝炎标志物及肿瘤标志物，腹部彩超均未见明显异常，在二联护肝药物治疗同时继续服用加巴喷丁至第10天，肝功能异常进行性加重，停用加巴喷丁，继续保肝治疗，转氨酶持续下降。加巴喷丁的使用与停用导致转氨酶的升高与降低，根据诺氏(Naranjo's)不良反应评估量表，本例患者评分为7分，肝功能异常加重与加巴喷丁很可能有关。第2代抗癫痫药加巴喷丁是《神经病理性疼痛诊疗专家共识》推荐的一线钙通道调节剂[1]，其作用机制为调节电压门控通道 α2-δ 亚基，减轻疼痛[2]。加巴喷丁还能诱导其他靶点，包括瞬时受体电位通道、NMDA受体、蛋白激酶C和炎症细胞因子。它还可能作用于脊髓上区，刺激去甲肾上腺素介导的下行抑制，从而促进其对神经性疼痛的抗过敏作用[3]。

加巴喷丁不良反应报道最多的是头晕、嗜睡。其次，常见不良反应有恶心/胃部不适、镇静、疲倦；少见不良反应包括视物模糊、腹泻、皮疹、心悸等[4-8]。加巴喷丁导致肝功能异常的报道较罕见，检索中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed，截至2021年6月收录的文献，仅有1篇国内的病例报道[9]及5篇来自国外的病例报道[10-14]。一般停用加巴喷丁和护肝治疗后肝功能恢复。

加巴喷丁引起肝功能损伤的机制尚不明确，可能与下列机制有关：药物的直接肝损伤；药物的特异质肝损伤；线粒体功能损伤；遗传因素[15]；转运蛋白功能异常[16]。加巴喷丁药品说明书对于神经痛的用法用量为：第1天一次性服用加巴喷丁300 mg，第2天服用600 mg，分2次服完；第3天服用900 mg，分3次服完。随后，根据缓解疼痛的需要，可逐渐增加剂量至每天1800 mg，分3次服用。本例患者服药剂量从每次300 mg、每天3次开始，可能因该剂量对患者来说相对较大，且该患者在服用加巴喷丁前肝功能稍异常，导致仅服药5 d即出现肝功能明显异常。本例提示，服用加巴喷丁最好从小剂量开始，尽量使用较小的有效剂量。加巴喷丁说明书中没有记载单用该药可能导致肝功能异常，医务人员应特别注意，服用加巴喷丁期间，应重视其安全性监测，对于有肝脏相关基础疾病的患者服用该药时更应谨慎，密切关注肝功能相关指标及症状，一旦出现异常，应立即停药并给予治疗。