甲硝唑致儿童中性粒细胞缺乏1例

谢雨，温杨，舒敏，朱渝，万朝敏

(四川大学华西第二医院儿科，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041)

1 病例介绍

患儿，男，13岁。因“右眼眶周疼痛、肿胀2周”，于2021年3月15日收入院，体检：生命体征平稳，体质量32 kg，神志清楚，右眼睑、额面部皮肤红肿，局部包块约4 cm×7 cm，有触痛，皮温增高，可触及波动感，未见分泌物。颈阻阳性，双侧克氏征、布氏征及病理征阴性。实验室检查：白细胞(WBC)17.1×109·L-1，中性粒细胞比例 85.3%，中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count，ANC)14.59×109·L-1，C反应蛋白35.2 mg·L-1；脑脊液有核细胞计数：753×106·L-1，中性粒细胞比例 48%，单核细胞比例 35%；脑脊液涂片及培养均未见异常；头颅磁共振成像(MRI)：右侧额部硬膜下积液，右侧额部硬脑膜增厚，右侧额部局部脑实质T2WI信号增高。

入院诊断：右侧眶周脓肿、化脓性脑膜脑炎、右侧额部硬膜下积液等，入院后予万古霉素(15 mg·kg-1，静脉滴注，q6h)联合头孢曲松(50 mg·kg-1，静脉滴注，q12h)抗感染治疗，2021年3月20日于耳鼻喉科行“眶周脓肿切开引流术”，右眼眶周脓肿分泌物涂片：少量革兰阳性球菌，少量革兰阴性杆菌；引流液需氧菌、厌氧菌、真菌培养均为阴性。考虑存在革兰阴性杆菌感染可能，术后予万古霉素联合美罗培南(40 mg·kg-1，静脉滴注，q8h)抗感染，患儿体温正常，右眼眶疼痛、头痛明显缓解，期间监测患儿血常规提示WBC波动在(6.4～11.5)×109·L-1，中性粒细胞比例波动在71.1%～84.5%，ANC波动在(4.55～9.72)×109·L-1。抗感染3周余，复查头颅MRI提示右侧额叶团片状异常信号范围较前扩大，其内液化明显，考虑脑脓肿形成，经专业组讨论后于2021年4月8日加用甲硝唑氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司，批号：H20044011，规格：100 mL：0.5 g)7.5 mg·kg-1，静脉滴注，q6h，经验性抗厌氧菌治疗。

2021年4月14日查血常规发现ANC急剧下降：WBC 1.0×109·L-1，中性粒细胞比例14.3%，ANC 0.14×109·L-1。患儿突发中性粒细胞缺乏，考虑系甲硝唑所致不良反应可能，立即停用甲硝唑，继续予美罗培南联合万古霉素抗感染，动态监测血常规。2021年4月19日复查血常规，提示ANC较前升高，WBC 2.0×109·L-1，中性粒细胞比例 25.2%，ANC 0.5×109·L-1，5 d后再次复查血常规提示ANC恢复正常，WBC 5.07×109·L-1，中性粒细胞比例67.0%，ANC 3.4×109·L-1。后因患儿内科保守治疗脑脓肿吸收不明显，神经外科会诊后转科行手术治疗。

2 讨论

甲硝唑常见不良反应为消化道反应及神经系统症状，大剂量可致抽搐。罕见不良反应有荨麻疹、膀胱炎、白细胞减少、中性粒细胞减少等，一般为可逆性，停药后可恢复。

该患儿既往体健，病初WBC及ANC因炎症反应升高，在使用万古霉素联合美罗培南抗感染期间，监测血常规未见WBC及ANC明显下降，临床症状明显缓解，可见中性粒细胞缺乏与原发疾病无相关性。加用甲硝唑治疗6 d后，复查血常规提示ANC<0.5×109·L-1，停药后WBC及ANC逐渐升高，并恢复正常。虽然有文献报道万古霉素或美罗培南会引起中性粒细胞缺乏[1-2]，本例患儿在抗菌药物治疗中除停用甲硝唑外，其余治疗药物不变，而且未使用升白细胞或粒细胞药物，中性粒细胞恢复正常，考虑与甲硝唑导致的中性粒细胞缺乏可能性大。根据诺氏药物不良反应Naranjo量表[3]，对该病例进行评分，评分为7分，结合既往报道的甲硝唑不良反应，以及患儿的可逆性中性粒细胞缺乏，考虑该患儿是由甲硝唑引起的中性粒细胞缺乏。

甲硝唑引起中性粒细胞减少的案例罕见，国内外报道很少，儿童中报道甚少。李光田等[4]报道2例甲硝唑静脉滴注导致的重度白细胞减少，均为成人，甲硝唑使用2周后，WBC分别低至1.0×109·L-1和1.3×109·L-1，ANC分别为0.68×109·L-1和0.65×109·L-1，停药后血常规恢复。GUTIERREZ GARCIA等[5]报道1例69岁女性患者接受甲硝唑静脉滴注(500 mg，q8h)6 d后出现ANC急剧下降，为0.32×109·L-1，停用甲硝唑3 d后复查ANC升至0.79×109·L-1。马康等[6]报告1例成人患者口服甲硝唑治疗抗生素相关性腹泻，口服甲硝唑1 d后出现WBC明显降低为2.88×109·L-1，ANC为1.08×109·L-1，伴有发热、恶心、食欲不振，停用甲硝唑后WBC升高、症状消失；另外1例41岁女性因口腔溃疡口服甲硝唑(0.2 g，tid)3 d，出现乏力、嗜睡、头晕，血常规提示WBC为2.68×109·L-1，ANC为1.8×109·L-1，停药半个月后WBC恢复正常[7]。LEFEBVRE等[8]观察分析采取口服甲硝唑治疗阴道滴虫病的386例女性患者，发现10例出现ANC降低，比例为2.59%，最低值为0.875×109·L-1，未见中性粒细胞缺乏的发生。KHAN 等[9]报告1例55岁患者持续8个月WBC及ANC低于正常，接诊时患者WBC为3.5×109·L-1，ANC为1.7×109·L-1，回溯患者用药后发现发生WBC减少的时间和甲硝唑使用时间一致，停止甲硝唑2周后WBC升高。以上所报道的甲硝唑引起的中性粒细胞减少，与本例类似，均在治疗剂量下发生的，在停止使用甲硝唑后WBC及ANC恢复正常，为可逆性。

中性粒细胞减少分为原发性及继发性两类，原发性者原因不明，继发性者常见诱因有药物、感染、免疫因素、脾功能亢进等[10]，严重者可致中性粒细胞缺乏。常见的非化疗药物导致中性粒细胞减少的有抗甲状腺药、精神病类药物、解热镇痛药、抗菌药物、抗风湿药、抗癫痫药等[11-12]，药物所致中性粒细胞减少占所有中性粒细胞减少病例的50%以上[12]，具体机制尚不明确。有人认为是细胞毒性机制，药物抑制骨髓细胞的增生和分化，致粒细胞分裂减少，引起粒细胞减少或缺乏，此种常与药物剂量有关[13-14]。还有人认为是免疫机制，药物以半抗原或全抗原形式进入人体，与机体蛋白结合并刺激机体产生抗体，干扰干细胞或影响粒细胞在骨髓中生成，使粒细胞成熟受阻，从而导致外周血中白细胞、粒细胞生成减少[15]。另有研究发现这和活性氧损伤有关，在中性粒细胞中通过NADPH氧化酶反应生成活性氧，药物或其代谢产物被其氧化成活性代谢物，与谷胱甘肽的巯基反应而消耗中性粒细胞的三磷酸腺苷，从而导致中性粒细胞减少[16]。药物所致中性粒细胞减少还可能存在遗传易感性、表观修饰等因素[16]，尚有待进一步研究。

甲硝唑是临床常用药，虽然安全性高，不良反应少，但亦可出现中性粒细胞缺乏的不良反应。如本例患儿，未找到明确的病原体，因继发脑脓肿选择甲硝唑抗感染治疗，出现中性粒细胞缺乏，考虑由甲硝唑所致，故停用。