临床试验信息化平台在伦理跟踪审查中的作用*

雷永芳，杜艾桦

(华中科技大学同济医学院附属同济医院1.Ⅰ期临床试验研究室；2.科研处，武汉 430030)

伦理委员会的伦理审查包括临床试验启动前的初始审查和贯穿于临床试验整个过程中的跟踪审查。涉及人的生物医学研究只有通过了伦理初始审查后方可开展，因此，目前伦理的初始审查受到伦理委员、研究者和申办者等的广泛重视，而对于伦理跟踪审查的重视程度则远远不够。伦理跟踪审查的目的是全方位了解临床试验项目开展的相关情况，及时发现研究过程中存在的问题[1]。伦理跟踪审查又可以分为修正案审查、年度/定期审查、严重不良事件(serious adverse event，SAE)/可疑且非预期严重不良反应(suspicious and unexpected serious adverse reactions，SUSAR)审查、不依从/违背方案审查、提前终止试验的审查、结题审查等[2]。2020年7月1日正式实施的《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice，GCP)特别强调“伦理委员会应当对正在实施的临床试验定期跟踪审查，审查的频率应当根据受试者的风险程度而定”，“伦理委员会有权暂停、终止未按照相关要求实施，或者受试者出现非预期严重损害的临床试验”[3]，伦理委员会只有真正做好伦理跟踪审查，才能正确做出暂停或终止临床试验的决定，从而更好地保护受试者权益。

临床试验信息化管理系统是一套可以应用于临床试验项目全过程的完整信息系统，一般包括药物临床试验机构模块、伦理审查模块和临床试验实施模块等[4]。近年来，各临床试验机构和信息化公司都在积极开发临床试验信息化系统，其在伦理委员会管理中的优势也日渐凸显，但也存在一定不足和有待改进之处。笔者在本文探讨建设一个临床试验信息化平台(以下简称平台)来协助解决伦理跟踪审查存在的一些问题，以求真正做到让伦理跟踪审查为临床试验质量把关，为保护受试者权益服务。

1 伦理跟踪审查的重要意义

随着临床试验机构备案制的实施，新的伦理委员会也如雨后春笋般应运而生，由于委员的认知、背景知识和信息局限性等原因，不同伦理委员会的伦理审查水平参差不齐，致使伦理初始审查难免存在遗漏之处或隐患；另外，临床试验在实施过程中也可能因为其他一些原因发生方案违背或方案偏离、SAE或SUSAR等事件，这些都可能严重威胁到受试者安全。尤其是新型技术或创新药物的临床研究首次应用于临床，虽然创新性高，但风险也很高[5]。对于此类安全性和有效性均需验证的试验项目，伦理委员会不仅应在初始时进行严格仔细的审查，对于在项目实施中的各种可能风险也应该及时跟踪和评估。伦理跟踪审查可以弥补初始审查不足，通过跟踪审查知晓临床试验真实进展情况，及时发现问题，识别风险，评估风险，并做出修订方案、暂停或终止未按照相关要求实施、或者受试者出现非预期严重损害的临床试验，及时更正临床试验实施过程中存在的问题，最大程度保护受试者的权益。

2 目前伦理跟踪审查存在的问题

2.1政策支持不足 2020年版GCP第一条明确规定“本规范适用于为申请药品注册而进行的药物临床试验。药物临床试验的相关活动应当遵守本规范”，也就是说很多研究者发起的临床研究(investigator-initiated clinical trial，IIT)项目不在GCP强制管理范畴之内，尽管目前GCP原则是约束临床试验规范性最好的规程。IIT项目相对于制药企业发起的临床研究(industry-sponsored trial，IST)项目来说，不管是方案设计还是研究的实施都要复杂得多，伦理的跟踪审查也更为困难，但IIT可以参考的法规不多[6]。虽然《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》要求涉及人的生物医学研究(包括IIT项目)需要进行伦理跟踪审查，但是该办法制定时主要考虑的是IST项目，对于IIT项目还不够完善，也无实施细则[7]。由于缺乏法律法规的政策支持，一些临床研究团队(特别是涉及IIT项目的团队)缺乏制度约束，难免对伦理跟踪审查不够重视，可能造成临床试验的依从性不好甚至质量问题。

2.2主动性和及时性问题 大多数伦理委员会很难做到在临床研究实施现场进行跟踪审查，因为一方面伦理委员会的委员一般由各领域专家兼职承担，甚至有些伦理委员会秘书也是兼职工作，另一方面国内大多伦理办公室专职工作人员也有限，导致伦理跟踪审查很难做到现场审查。因此，目前伦理委员会跟踪审查大多数依靠研究者或申办者的方案偏离/违背报告、SAE报告、SUSAR报告、临床试验年度研究进度报告、项目结题报告等报告而被动获知临床试验项目开展相关情况。

不论是2020版GCP、2020年发布的《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》[8]，还是2016年发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[9]，在伦理跟踪审查过程中关于研究者或者申办者提交的各种报告一般都表述为“及时”或“尽快”，没有明确时限，还有一些研究者提交报告意识较弱，普遍存在迟报、漏报问题，甚至有些违背方案的报告在数据统计阶段还未上报伦理委员会[10]，报告的滞后性导致伦理委员会不能及时了解实情，从而很难及时、准确地做出受试者保护措施的审查建议。

2.3报告的规范性问题 在临床试验跟踪审查过程中，研究者或申办者提交给伦理委员会的各种报告目前没有统一模板，不少报告存在一定的规范性问题，比如事件描述逻辑性存在问题、报告内容完整性和科学性有待加强、报告重点不突出等[11]。研究者或申办者可能由于立场不同、看待问题角度不同等主客观原因造成一些临床试验问题漏报、瞒报，致使其交给伦理委员会的部分报告并不能代表临床试验全貌，从而导致伦理委员会不能很好地掌握临床试验实际情况。

目前，IST项目一般委派经过专业培训的临床试验监查员(clinical research associate，CRA)协助完成报告，报告可读性较高，但也会因为CRA水平或关注点不同而导致一些报告重点不突出或要点缺失。而对于IIT项目，很多团队医疗水平很高，但是对GCP和伦理相关知识了解不透彻，各研究团队根据自身经验书写报告，报告样式和内容五花八门。因此，报告不规范不仅会花费伦理委员会大量时间，还可能因遗漏关键信息而对受试者保护造成不利影响。

3 利用信息化平台协助伦理跟踪审查

利用平台有助于协助解决目前伦理跟踪审查存在的问题：①关于IIT研究相关政策不足的问题，无论是IIT项目还是IST项目，在平台中均按照较严格的标准进行管理，各个模块也有简短的操作说明，便于研究者学习和操作。统一IIT项目和IST项目的伦理管理，有助于更好地保护受试者权益和安全，也有助于提高项目质量。②利用平台，伦理委员会可以根据项目方案及相关政策法规的要求提前配置好项目的伦理跟踪审查计划，根据计划选择合适的跟踪审查方式，积极主动地进行跟踪审查。③平台内的关键研究数据经过过滤后可以被自动交换、传递和共享，在提高数据可靠性的同时大大缩短伦理委员会获取数据的时间，伦理跟踪审查的及时性也得到很大改善。④伦理审查各模块报告表单有标准模板，对于关键点表单中设置有必填项，可以促使报告更加规范。平台实现以上功能的具体方法设计如下。

3.1账号和权限管理 平台实行账号和权限管理，且可以远程登录进行操作，方便快捷。被授权人在平台登录个人工作账号后，只能查看被授权查看的项目及进行相关操作，任何账号都不能删除其他人已经保存并签名的数据，仅能查看或者提出质疑，在修改自己已经保存并签名的数据时必须备注原因，任何操作都留有痕迹可用于轨迹查询。例如某一项目的主审委员登录平台个人账号后，除了可以查看项目相关信息，又能上传主审意见、查看汇总的其他委员的意见和制定项目定期跟踪审查计划等。CRA登录平台的个人账号后，仅能查看自己管理的项目相关信息，如果是多中心项目，且各个中心都使用了该平台，则CRA可以通过平台同时查看各个中心项目进展情况，也可以通过伦理审查模块上传提交各种报告资料，可以查看项目的伦理审查决定、投票人数等。机构管理模块和临床试验实施模块同理操作。

3.2数据共享 平台中不同模块数据经过数据过滤以后(保护数据的保密性和隐私性)可以实现数据共享。比如主审委员在平台进行模块之间的切换可以查看伦理管理需要的资料(仅能查看账号权限下的资料)，进入机构管理模块查看该项目的经费管理情况；进入临床试验实施模块查看该项目的进展情况、关键时间节点等。

3.3伦理跟踪审查模块设计 伦理跟踪审查模块从属于伦理审查模块，主要包括方案修订审查模块、年度/定期审查模块、SAE审查模块、SUSAR审查模块、方案偏离/违背审查模块、暂停/提前终止审查模块、结题审查模块等。

3.3.1方案修订审查模块 该模块与临床试验实施模块关联，当研究者或申办者提交方案修订审查申请，在伦理批准前，临床试验实施模块则不能继续开展试验。

3.3.2年度/定期审查模块 一般设置为一年一次，可以根据实际需要增加频次。首次定期审查时间以临床试验实施模块中的首例受试者开始筛选来触发计划，计划触发后项目的主审、伦理委员会秘书、主要研究者及CRA登录平台后都会收到定期审查提醒，主审根据需要选择跟踪审查的方式，可以去试验现场审查后撰写审查报告提交到平台，也可以要求主要研究者及CRA提交相关材料进行审查。伦理委员会秘书协助主审进行跟踪审查相关工作。

3.3.3SAE和SUSAR审查模块 SAE和SUSAR模块均有规范统一的表格模板，并有提交时限、必填选项等说明。研究者或CRA提交相关审查表格后，伦理委员会秘书可以收到手机短信提示，以便及时登录平台查看相关信息并做相关处理。以上全过程都在平台显示进度状态，研究者和CRA可以在平台查看事件处理进度及结果。当伦理委员会给出审查结果后，研究者或CRA账号有新消息查看提醒，研究者根据伦理委员会审查意见进行后续处理后需要提交SAE或SUSAR进展报告。

3.3.4方案偏离/违背审查模块 在临床试验操作模块，项目开始前项目组根据试验方案配置好信息化系统项目计划，在项目实施过程中如果有任何一项操作未按照原定计划执行，由于数据可以共享，不仅临床试验模块会有方案偏离/违背警示，在伦理和机构客户端也会触发方案偏离/违背报警。此时，方案偏离/违背审查模块会出现黄色倒计时进度条。相关人员在规定时限内操作，进度条自动停止并变绿，延期提交或者超时未提交，进度条变红，该进度条便于伦理委员会对项目跟踪审查的管理，也可以用于考察研究者、申办者的依从性，以供后续资格审查参考。

该模块有统一的提交审查表格模板，研究者或者CRA在填写方案偏离/违背审查表时需要勾选严重程度并写明改进措施，不同严重程度伦理委员会反馈时限不同，严重程度越高，反馈时限越短。伦理委员会做出根据方案偏离/违背程度做出处理决定后，研究者根据决议做出相应整改措施。系统有识别字段功能，如果同一问题，出现方案偏离/违背次数超过3次，则标题字体变红，伦理委员会主审专家将决定采取现场审查等形式对该研究进行重新审查，并提交意见给伦理委员会主任，主任根据问题严重程度决定是否召开伦理委员会复审会议，最终决定暂停、整改后继续或者终止该研究。

3.3.5暂停/提前终止审查模块 已经获得伦理委员会批准开展的临床试验项目，如果在结题之前出现任何重大违背方案或者受试者出现非预期严重损害的临床试验，伦理委员会、研究者和申办者都有权暂停、终止试验。伦理委员会项目主审、研究者或者申办者提起申请暂停或终止试验，需要在该模块上传申请及原因，伦理委员会批准并上传暂停或终止试验决议后生效。项目在合适条件下重启，需要重新提交相关资料给伦理委员会进行审查。

3.3.6结题审查模块 结题审查模块也有填写要求和时限要求，一般要求在临床试验实施模块无新增数据后1个月内提交结题审查报告，如有特殊原因导致不能在1个月内提交报告，可以申请延期提交，并附详细理由，伦理委员会同意后由伦理委员会秘书修改时限要求。如果超过1个月伦理委员会未收到结题审查报告，也未收到延期提交申请，系统将发送提醒给伦理委员会秘书、主要研究者及CRA。伦理委员会将与主要研究者联系，了解原因并做出相关处理。

4 总结与展望

2015年原国家食品药品监督管理总局开展的数据自查核查工作发现的临床试验部分主要问题是部分数据失真以及实施过程的规范性和完整性存在缺陷[12]，新版GCP极力推荐在临床试验各环节实现临床试验信息化。信息化系统具有数据采集及时和修改痕迹展现等优势，可以有效解决数据核查中存在的主要问题。临床试验伦理审查是临床试验过程中的重要环节，也很有必要实施信息化。临床试验信息化的快速发展给伦理审查带来了巨大的便利，通过平台账号，相关工作人员随时随地可以登录平台进行伦理审查相关工作的查看和处理。平台各模块有统一的提交模板和使用说明，大大提高了报告规范性，伦理委员会可以用有限的人员和时间，及时、高效地完成报告审查和反馈。平台可以设置伦理跟踪审查计划，并有预警提示，系统设置细化到每一个伦理跟踪审查的细节，力求让伦理跟踪审查工作真正做到及时、有效和优质，提升临床研究质量的同时，更大程度保护受试者权益。

本文中关于临床试验信息化平台的设计，一方面基于目前使用中的一些信息化平台功能，另一方面结合伦理跟踪审查实际工作需求进行的设想，有些功能目前尚未完全实现，后续将继续与一些信息化平台开发公司合作，实现这些预想功能。