1例肾上腺皮质功能减退症合并主动脉假性动脉瘤患者围手术期的药学监护*

刘小云，李文渊，黄子倩，龙恩武

(1.赣南医学院第一附属医院药学部，赣州 341000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，成都 610072)

肾上腺皮质功能减退症是一种以肾上腺皮质激素分泌不足和反馈性血浆促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)水平增高为特点的具有潜在严重生命危险的疾病状态，需要终身激素替代治疗，当发生感染、创伤和手术等应激时需要短期的应激替代治疗，以预防肾上腺危象。主动脉假性动脉瘤指因局部血管破裂而形成的血肿，血肿极易破裂，病死率很高，需要及时进行手术治疗。肾上腺皮质功能减退症合并主动脉假性动脉瘤非常罕见。肾上腺皮质功能减退患者补充皮质激素会增加假性动脉瘤破裂的风险，而假性动脉瘤需要尽快手术治疗，手术应激又可诱发严重的肾上腺危象。因此，围手术期间需要精确调节糖皮质激素类药物治疗剂量。本案例通过临床药师参与1例肾上腺皮质功能减退症患者主动脉假性动脉瘤手术前、术中和术后糖皮质激素的使用，监护患者的用药安全，探讨药师在多学科诊疗过程中发挥专业技能，协助临床制定安全、合理的药物治疗决策的作用。

1 病例概况

患者，男，48岁，身高170 cm，体质量57 kg，体质量指数(BMI)19.7 kg·(m2)-1，因“腹痛1个月，胸痛6 d”入院。患者自诉1个月前无明显诱因出现右上腹部疼痛，呈阵发性绞痛，有畏寒、发热，最高39.8 ℃，2020年2月7日于当地医院就诊，电子胃镜示：糜烂性胃炎；胸部CT示：食管胸中下段管壁增厚。诊断为“胃炎”，予奥美拉唑肠溶胶囊、铝镁加混悬液等治疗后，症状未见明显好转。2020年2月19日胸部CT示：①胸主动脉下段-食管胸中下段区不规则形软组织密度团块；②左侧肾上腺见约17 mm×13 mm结节伴点状钙化。2020年3月4日患者胸骨前出现阵发性绞痛，仍反复发热，最高39.8 ℃，有畏寒，吞咽时有梗阻症状。2020年3月10日就诊于我院，胸主动脉+腹主动脉CT示：①胸主动脉假性动脉瘤形成；②双侧肾上腺结节。本次起病以来，患者精神状态较差，食欲较差，近半年体质量减少20 kg。患者有吸烟史10余年，已戒烟1年，偶饮酒。

入院体检：体温：38.6 ℃，血压：91/58 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，营养较差，颜面部色素沉着明显，舌尖可见色素沉着。实验室指标：白细胞9.13×109·L-1，中性粒细胞比例65%，降钙素原1.04 ng·mL-1，C-反应蛋白159.09 mg·L-1，电解质：钠121.9 mmol·L-1，氯81.3 mmol·L-1，镁0.66 mmol·L-1；静脉空腹血糖值5.3 mmol·L-1，白蛋白36.4 g·L-1。入院诊断：①降主动脉假性动脉瘤；②双侧肾上腺结节。

2 主要治疗经过

患者入院后行血培养未培养出微生物，测促甲状腺激素为3.91 μU·mL-1，游离三碘甲状腺原氨酸3.07 pmol·L-1，游离甲状腺激素19.6 pmol·L-1。给予补充电解质等支持治疗，仍有反复发热，体温最高39.8 ℃，先后给予复方氨林巴比妥注射液、柴胡注射液对症治疗后仍发热，再次给予地塞米松磷酸钠注射液10 mg，静脉推注后患者体温逐渐恢复正常，未再发热。入院第3天测得皮质醇(8：00)2.9 μg·L-1，皮质醇(0：00)18.1 μg·L-1；促肾上腺皮质激素(8：00)52.5 pmol·L-1，促肾上腺皮质激素(0：00)4.81 pmol·L-1；CTA示：胸主动脉假性动脉瘤较入院时增大。内分泌科会诊后诊断为：原发性肾上腺皮质功能减退症，给予氢化可的松注射液80 mg(8：00)，40 mg(16：00)静脉输注。拟择期行开胸手术清除血肿，特请药师会诊指导围手术期间糖皮质激素的使用。药师建议：①术前氢化可的松剂量调整为每日15 mg(10 mg 8：00，5 mg 16：00)口服；②诱导麻醉时给予氢化可的松100 mg静脉滴注，随后24 h内持续输注氢化可的松200 mg；③术后3 d开始减量，每天减量30%，直至减到30 mg·d-1，维持到术后1周，再减至维持剂量15 mg·d-1。医生采纳以上方案顺利完成了假性动脉瘤血肿清除及血管修补术，患者的糖皮质激素剂量减至维持剂量后好转出院。

3 药学监护

肾上腺皮质功能减退症最大的危险是在手术等应激情况下，不能分泌相应的皮质激素，诱发肾上腺危象[1]。假性动脉瘤由于血管破裂形成的血肿缺少肌层及弹力层保护，极易破裂，病死率高[2-4]。该患者同时合并以上2种疾病，治疗上存在以下3个难点：①原发性肾上腺功能减退症补充糖皮质激素进行替代治疗时，如何避免假性动脉瘤的破裂；②实施假性动脉瘤围手术期间，如何调整糖皮质激素剂量使之维持应激需要；③术后糖皮质激素的减量和药学监护。临床药师从以上三个方面阐述糖皮质激素在肾上腺皮质功能减退症患者主动脉假性动脉瘤围手术期的应用。

3.1术前糖皮质激素的补充治疗 原发性肾上腺皮质功能减退患者需要坚持终身激素替代治疗，包括长期生理剂量的替代治疗和短期的应激替代治疗。替代治疗需尽量根据糖皮质激素分泌特点，选择同时具有盐皮质激素和糖皮质激素活性的短效糖皮质激素，因此首选氢化可的松或醋酸可的松，等效剂量的泼尼松可作为备选药物[5- 6]。氢化可的松为活性成分，可直接发挥作用，最符合生理活性，因此为本例患者选择氢化可的松补充治疗。根据患者的体表面积、劳动强度等确定生理替代量，一般按照可的松5～8 mg·(m2)-1·d-1计算，等效剂量氢化可的松为15～25 mg·d-1，对于体质量较低(<65 kg)患者，可选择较小剂量[7]。患者身高170 cm，体质量57 kg，职业为个体工商户，体力劳动强度较轻，因此选择氢化可的松15 mg·d-1，根据皮质醇的生理分泌节律分2次服用，8：00服10 mg，16：00服5 mg。但是该患者同时合并假性动脉瘤，应综合考虑替代治疗对假性动脉瘤的影响。糖皮质激素类药物常见的不良反应是升高血压，会促进动脉瘤变大甚至破裂。正常血压下动脉瘤破裂的概率只有22%，未控制的高血压状态下则为75%[8]。因此需要为患者选择适当的替代治疗剂量，同时避免诱发假性动脉瘤破裂。研究显示，肾上腺功能减退症患者生理血压节律缺失，患者入院血压91/58 mmHg，有明显低血压状况，给予替代剂量的糖皮质激素15～30 mg可重新恢复/建立血压的生理节律。但是较大剂量(20～30 mg)氢化可的松抑制夜间血压下降，15 mg·d-1的氢化可的松使患者血压节律最接近生理节律[9]。综合考虑氢化可的松剂量对血压生理节律的影响和患者目前肾上腺皮质功能减退合并假性动脉瘤形成且呈现扩大趋势的特点，推荐患者使用氢化可的松15 mg·d-1进行替代治疗，密切监护患者的血压、乏力、体质量变化、进食梗阻症状和胸痛情况。

3.2围手术应激期糖皮质激素的使用 外科手术是下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的重要应激因素，因此遇到应激情况时，必须增加皮质激素剂量以防肾上腺危象的发生。患者拟实施的假性动脉瘤切除术为开胸大手术，且合并肾上腺皮质功能减退症，不能自主分泌足够的激素对抗应激状况，需要大剂量外源性皮质激素来补充。大中型手术如冠状动脉旁路移植术或胸腹部血管手术，可使氢化可的松分泌量从基础的10 mg·d-1上升至75～150 mg·d-1，自诱导麻醉开始，体内氢化可的松浓度逐步上升，到手术开始30 min后可升至>26 900 μg·L-1，术后24 h内氢化可的松分泌量198～223 mg，男性较女性分泌少，>60岁的老年人较<60岁分泌高，大部分患者术后1周血中氢化可的松逐渐恢复至术前水平[10]。而每日80 mg氢化可的松可使血压升高15 mmHg，且呈剂量依赖性，持续时间为24 h[11]。结合患者为男性、年龄48岁的特点，拟实行全麻手术，为满足应激需求，同时减少血压升高对患者动脉瘤的影响，建议应在术前诱导麻醉时即开始持续静脉补充氢化可的松100 mg，术后24 h内持续静脉给予氢化可的松剂量200 mg基本可满足应激需要。

3.3术后糖皮质激素的使用 术后氢化可的松应根据应激持续时间和患者情况逐步减至维持量，可在数日内每天减少用量1/3～1/2，开始时减量速度及幅度可偏大，接近维持量时，减量速度与幅度均宜放缓。考虑到患者手术较大，合并肾上腺皮质功能减退症，体质量较轻，且营养较差，白蛋白36.4 g·L-1，术后伤口愈合慢等均会影响应激时间，因此建议患者延缓术后氢化可的松减量速度，即术后第2天持续静脉输注氢化可的松100 mg，监护到患者并无恶心、呕吐等不适，术后第3天开始每天减量1/3，直至术前维持剂量的双倍，持续至术后1周，再减至术前维持剂量15 mg·d-1[12]。

针对患者的病情，临床药师进行了以下药学监护：①密切监护患者乏力、恶心、呕吐、发热等症状、监护患者体质量变化、血压、电解质和尿皮质醇，手术期间由麻醉医生监护患者生命体征；②告知患者必须长期服用氢化可的松，不得自行停药；如遇感冒、发热、拔牙等情况，可将氢化可的松剂量增加至30～40 mg·d-1；③告知患者需注意保暖防寒，避免感染，如出现以下情况应及时告知医务人员：胃部不适或大便黑色时，全身乏力症状时，精神亢奋影响睡眠时，以及腰背等骨骼疼痛时；④随身携带急救卡，备注所患疾病、治疗方法、紧急联系人和联系医生，以备不时之需；⑤避免饮酒，避免吸入二手烟[6，8]。

4 讨论

主动脉假性动脉瘤是非常危险的疾病，需要尽快进行手术治疗，而肾上腺功能减退症患者的围手术期糖皮质激素应用至关重要。肾上腺皮质功能减退症患者合并假性动脉瘤患者的围手术期糖皮质激素类药物治疗需要综合考虑2种疾病的特点和药物治疗的结局，尽可能减少治疗风险，结合患者的特点，制定个体化用药方案。本例患者因腹痛发热入院，且近半年体质量下降明显，根据入院检查中血分析、血培养等检验，可排除细菌感染所致的发热。明确患者诊断后，临床药师通过查阅书籍、指南和文献，结合患者的伴发疾病，为患者围手术期选择最合适的糖皮质激素类药物，制定了详细的剂量调整方案，并对患者进行药学监护，保障了患者药物治疗期间的安全有效，防止了肾上腺危象等严重不良事件的发生，充分体现出临床药师专业化药学技术服务在药物治疗过程中的重要性。