注射用奈达铂致阿-斯综合征1例

吴野，张锦文，李志勤

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

1 病例介绍

患者，女，79岁。无明显诱因下出现进食困难，无恶心呕吐、头晕头痛等症状，2021年6月14日外院胃镜显示距离门齿24～30 cm处可见后壁一不规则隆起，胸腹部CT可见食管中段管壁增厚，管腔狭窄，怀疑食管癌，后病理活检提示为食道鳞癌。患者为求进一步治疗至我院，于2021年6月18日以“食管恶性肿瘤”入院。起病以来，患者精神、睡眠、食欲可，大小便正常，体力、体质量无明显下降。患者既往有高血压，否认糖尿病史，否认肝炎、结核、血吸虫病史，否认手术外伤输血史，否认药物及食物过敏史。

入院体检：体温36.5 ℃，呼吸20 次·min-1，脉搏80次·min-1，血压120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，皮肤、巩膜无黄染，双瞳孔等大等圆，对光反射存在，颈软，咽部无充血，双侧扁桃体及浅表淋巴结无及肿大，气管居中，呼吸平稳，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心前区无隆起，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，腹平软，未触及肿块、无压痛及反跳痛，无腹壁静脉曲张，双下肢无水肿，病理反射未引出，Karnofsky(KPS)评分80。辅助检查：2021年6月19日十二通道常规心电图提示：①窦性心律；②T波低平、倒置。2021年6月20日心脏彩超提示：①左房扩大；②三尖瓣中度关闭不全；③肺动脉压力稍增高；④房间隔局限性膨出。

患者于2021年6月20日开始化学治疗(化疗)，为紫杉醇与顺铂联合化疗方案，6月20—22日每日一次静滴注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(商品名：艾越)100 mg，2021年6月23—25日每日一次静脉滴注注射用奈达铂(商品名：捷佰舒，南京先声东元制药有限公司，规格：每支10 mg，批号：11-201003)27 mg，在化疗期间同步给予升白细胞、补钾、营养支持等对症治疗。患者于2021年6月25日完成奈达铂化疗后，在卫生间突然晕倒并伴有小便失禁，当时床边心电图示：心房颤动伴快心室率，部分伴室内差异性传导；ST-T改变，初步判断为阿-斯综合征发作。立即给予吸氧及心电监护，急查电解质和血常规示：钾2.58 mmol· L-1，氯97.7 mmol· L-1，钙2.05 mmol· L-1，磷0.80 mmol· L-1，白细胞计数1.15×109· L-1，中性粒细胞0.82×109· L-1，淋巴细胞0.27×109· L-1，单核细胞0.02×109· L-1，红细胞计数3.11×1012·L-1，血红蛋白97.0 g· L-1，血小板计数 105.0×109· L-1。患者短暂丧失意识后恢复，给予静脉滴注极化液(胰岛素注射液+10%氯化钾注射液+25%硫酸镁注射液+10%葡萄糖注射液)保护心肌、改善窦房和房室传导，静脉滴注氯化钾注射液、口服氯化钾口服溶液补钾，一段时间后患者情况有所改善，心率呈间断增快，给予24 h动态心电图和心率变异性分析检查，结果显示：① 阵发性心房颤动；②房性期前收缩，部分房早未下传，部分房早伴室内差异性传导；③室性期前收缩；④ST-T异常改变；⑤心率变异性分析，全程R-R间期的标准差(standard diviation of NN intervals，SDNN)：170 ms，每5 min正常R-R间期平均值的标准差(standard deviation of the average R-R intervals calculated every five minutes，SDANN)：149 ms。患者全天检查过程中未发生不适症状，心内科医生根据检查结果建议口服胺碘酮，每次0.2 g，一日一次。患者2021年6月26日后未再晕倒，也未出现其他不适症状，期间给予升白细胞、补钾、营养支持等对症治疗，血钾及白细胞逐渐好转，于2021年7月1日出院。随后患者于2021年7月21日入院行第二周期化疗，化疗方案同前，期间出现Ⅳ度骨髓抑制伴发热、口腔溃疡，故停止化疗，于2021年8月9日出院，住院期间未再发生阿-斯综合征。

2 讨论

采用Naranjo药物不良反应评估量表[1]对本病例中奈达铂引起阿-斯综合征进行关联性评分，评分为3分，结论为“可能”。

阿-斯综合征又称为心源性脑缺血综合征，是指突然发作的缓慢性或快速性心律失常，使心排出量突然减少，导致患者出现严重脑缺血，其临床表现为突然发作性晕厥，轻者眩晕或轻度意识丧失，重者意识完全丧失，可伴有抽搐、面色苍白和大小便失禁。阿-斯综合征发作时可伴有心动过缓或心动过速、心脏停搏和血压下降等症状，心电图检查时有异常改变[2]。若不能及时诊断和治疗，可能会发生猝死。

目前国内关于奈达铂不良反应报道多为骨髓抑制、消化道反应、肝肾毒性等，有关该药引起阿-斯综合征报道仅有2例[3-4]。国外关于奈达铂引起阿-斯综合征的报道，仅说明书中提到，在国外临床试验中有1例因发生阿-斯综合征导致死亡。

药物引起阿-斯综合征主要有以下几类情况：①抗心律失常药的药理作用增强或蓄积中毒以及不合理联合用药导致阿-斯综合征；②抗精神病药和三环类抗抑郁药可能会导致严重心律失常，引起阿-斯综合征；③一些抗寄生虫药物、抗肿瘤药和中药具有心脏毒性，对心肌有抑制作用引起心律失常、传导紊乱诱发阿-斯综合征；④作用于自主神经系统的药物引起或加重窦性心动过缓、传导阻滞而发生阿-斯综合征[5]。除药物因素外，低血钾、饱餐、用力排便以及心理问题也是阿-斯综合征的诱发因素[6]。对于奈达铂致阿-斯综合征发生的原因尚不明确，其说明书中怀疑应用奈达铂引起的食欲不振、贫血是阿-斯综合征的诱因。本次报道的患者化疗前就存在心律失常的症状，具有发生阿-斯综合征的高危因素。笔者怀疑化疗期间患者血钾过低是诱发心律失常加重进而导致阿-斯综合征的原因。而造成患者血钾过低的因素有很多，首先奈达铂说明书中描述过药物本身可能会引起患者钠、钾、氯等电解质代谢的异常；其次该患者食道狭窄导致其每日进食量较少，从食物中摄入的钾不足；最后奈达铂引起患者恶心呕吐等胃肠道不良反应，不仅影响患者的电解质代谢，也导致氯化钾缓释片和氯化钾口服溶液的补钾效果不佳。但根据已有报道[3-4]，患者是在输注奈达铂约10 min时出现心律失常、头晕等症状，不排除奈达铂本身能导致患者心律失常进而发生阿-斯综合征的可能性。对于阿-斯综合征的治疗，可通过药物复律、电复律、心肺复苏等方式快速恢复患者循环机能，恢复有效供血的心跳节律，同时去除低血钾、心理问题等诱发因素，并针对基础心脏疾病进行治疗，防止患者再次出现心律失常。治疗及时、心率控制较好的患者通常预后良好，极少复发。

综上所述，奈达铂致阿-斯综合征的原因尚不明确，仍需要收集更多病例去分析。通过分析本病例和查阅相关文献，建议临床医护人员在奈达铂使用过程中应注意以下几点：①在用药期间加强床旁巡视，及早发现问题并及时对症处理是减轻不良反应事件对患者病情影响的关键，对于心律失常的患者，可视情况给予心电监护；②在使用奈达铂过程中要注意血钾的检测，特别是合并使用利尿剂、甘草类药物的患者，低血钾可能会导致室速室颤而引发阿-斯综合征；③对于血钾偏低患者要积极补钾，能够口服的患者可以口服氯化钾溶液和其他补钾的药物，并鼓励患者多进食含钾丰富的食物，如香蕉、番茄等，而胃肠道不良反应严重，经常呕吐的患者，口服药物的效果会大打折扣，这样的患者建议通过静脉通道直接补钾；④治疗过程中需要严格控制滴注时间和滴注速度，滴速过快也可能是引起阿-斯综合征的原因之一，可将前10 min滴速控制在约每分钟10 滴，观察患者无明显不适后，再将滴速提高[7]。