治疗糖尿病肾病的新型醛固酮受体拮抗剂*——非奈利酮

万瑾瑾，刁倩，徐菲，陶泽颖，敖检根，林环玉，张卫芳

(1.南昌大学第二附属医院药学部，南昌 330006；2.南昌大学医学院，南昌 330031)

糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是一种由糖尿病引起的慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)，其发病机制复杂，临床特征为持续性白蛋白尿排泄增加，和(或)肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)进行性下降，最终发展为终末期肾脏疾病(end-stage renal disease，ESRD)。DKD是引起ESRD的主要原因[1-3]。心血管并发症是DKD患者死亡的主要原因，DKD患者合并心血管病(cardiovascular disease，CVD)死亡风险是单纯糖尿病患者的3倍，是非糖尿病CKD患者的2倍，而且基线尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)越高，eGFR水平越低，心肾复合终点事件发生率越高[4]。因此，无论是2020年《KDIGO临床实践指南：慢性肾脏疾病患者的糖尿病管理》[4]还是2021年中华医学会制订《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[5]均明确应采取综合治疗策略，兼顾延缓肾脏疾病进展和降低CVD风险的双重作用。

非奈利酮(finerenone)是德国拜耳公司研发的第3代醛固酮受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)。相较于螺内酯(spironolactone)和依普利酮(eplerenone)的甾体结构，非奈利酮独特的非甾体结构在保证受体高选择性的同时还极大地规避了甾体MRA导致的不良事件风险[6]。2021年7月9日，美国食品药品管理局(FDA)批准非奈利酮在美国上市，用于治疗患有2型糖尿病的CKD。2021年2月，非奈利酮薄膜衣片在我国递交申请上市，2022年6月27日，国家药品监督管理局批准其在国内上市。该药最新公布的Ⅲ期临床试验(FIDELIO-DKD)进一步证实非奈利酮可为2型糖尿病肾病患者带来心、肾双重获益，且安全性良好[7]。鉴于此，我国2021年发布的《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[5]中已推荐非奈利酮作为DKD患者降低尿白蛋白以及合并CVD并发症的治疗药物。标志着非奈利酮已成为继肾素-血管紧张素系统阻断剂(renin-angiotensin system inhibitor，RASi)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)之后的DKD治疗的最新药品。笔者在本文对非奈利酮的作用机制、药动学、药物相互作用、临床疗效和安全性等方面进行介绍。

1 作用机制

DKD的发病机制尚未完全阐明，有研究提示DKD的主要发病机制在于血流动力学因素[血压和(或)肾小球囊内压升高]、高血糖导致的代谢变化以及肾脏炎症和纤维化等。其中，醛固酮广泛参与高血糖引起的肾脏损害中炎症发生、氧化应激、肾间质纤维化和凋亡等病理过程[8]。醛固酮受体(mineralocorticoid receptor，MR)是核受体超家族的成员，属于类固醇受体(steroid receptor，SR)的亚家族，醛固酮与MR结合并促进MR构象的改变，在细胞核内通过与激素反应元件结合并差异募集特定共调节因子，从而允许或抑制其靶基因的转录[9]。非奈利酮的结构与传统的甾体MRA不同，其母核为二氢萘啶结构，经过对二氢吡啶进行构效关系探索并改造而成的类似物。分子式为C21H22N4O3，分子量为378.6[10-11]。非奈利酮作为第3代强效、口服类非甾体MRA，与前两代甾体类MRA比较，对MR具有更高的选择性和更强的亲和力。通过建模和诱变方法发现，MR上的Ser-810和Ala-773是非奈利酮高选择性的关键残基[10]，可以在核细胞质穿梭、翻译后转化、转化和共调节剂招募水平上损害MR信号，通过竞争性结合MR，阻断醛固酮导致的MR过度激活产生的有害影响，如炎症、纤维化等[10]。另外，在临床前大鼠模型中，非奈利酮在防止心脏纤维化重塑、缓解慢性肾脏疾病模型中的内皮功能障碍和白蛋白尿等方面显示出有益的效果[12-13]。

2 药动学

Ⅰ期临床研究显示，非奈利酮具有稳定的吸收和消除速率，健康人空腹口服非奈利酮片10 mg后，终末半衰期约为2 h，短于螺内酯(>12 h)和依普利酮(3～5 h)。尽管非奈利酮的半衰期相对较短，但其作用时间相对较长。达峰时间(tmax)约0.75 h、峰浓度(Cmax)为76.6～86.2 μg·L-1，药物浓度-时间曲线下面积(AUC)为174～191 μg·h-1·L-1。与空腹相比，食物虽导致非奈利酮tmax延长至2.5 h，Cmax降至51.6 μg·L-1，但AUC差异无统计学意义，因此非奈利酮口服无需考虑食物的影响[14-15]。由于存在首过效应，口服非奈利酮虽然吸收完全，其绝对生物利用度为43.5%[16]。与传统MRA螺内酯及依普利酮富集于肾脏不同[17]，非奈利酮均匀分布于心脏和肾组织[18]，这一独特的组织分布很好解释非奈利酮在保护心脏的同时，高钾血症不良反应发生率显著低于传统MRA。非奈利酮主要以无药理活性代谢物的形式经尿液(80%)和粪便(20%)排出[15-16]。

3 药物相互作用

非奈利酮主要在肠壁和肝脏被细胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP)3A4代谢，小部分经过CYP2D8代谢[16]。体内研究发现非奈利酮联合CYP3A4中度抑制剂(红霉素或维拉帕米)和(或)CYP2C8强效抑制剂吉非罗齐时，非奈利酮的AUC0-∞和Cmax均有不同程度增高。其中，CYP3A4抑制剂对非奈利酮相互作用影响较CYP2C8抑制剂更大[16]。因此，非奈利酮与CYP3A4中重度抑制剂联用时需进行严密监测，酌情降低非奈利酮给药剂量以保证患者安全性。

此外，体外发现非奈利酮可一定程度上抑制CYP活性，抑制程度为CYP2C8/CYP1A1>CYP3A4>CYP2C9/CYP2C19，对其他同工酶无影响。此外，非奈利酮主要代谢物(M-1a、M-1b、M-2a、M-3a)对CYP1A1(M-1a、M-1b)和CYP2C9(M-1a)表现出轻微的抑制作用。其中M-3a可轻微抑制CYP3A4活性，而其他3个代谢物则可轻微诱导CYP3A4活性。但在健康受试者中发现，在体内，非奈利酮20 mg·d-1与一些作为CYP底物的药物，如咪达唑仑(CYP3A4底物)、瑞格列奈(CYP2C8底物)和华法林(CYP2C9底物)联用无临床相关药物相互作用[19]。提示临床实践中无需考虑非奈利酮对经过CYP代谢相关药物的相互作用。

4 临床疗效

非奈利酮在治疗心力衰竭[20]和DKD[23-25]方面显示出巨大的潜力。其中，在DKD领域的作用格外引人关注，目前已完成一系列临床研究，并得到指南的推荐。

盐皮质激素受体拮抗剂耐受性试验(ARTS)[23-25]是一项随机、双盲、安慰药对照、平行、多中心的IIa期临床研究，对象是射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)伴轻中度肾功能不全的患者。该研究于2011年启动，2012年7月完成。A试验中，干预组49例，非奈利酮2.5，5或10 mg，qd；对照组16例，给予安慰药。B试验中，干预组264例，非奈利酮2.5，5，10 mg，qd或5 mg，bid；对照组给予安慰药(n=65)或螺内酯(n=63)。14周的研究终点结果显示，非奈利酮5～10 mg·d-1与螺内酯25～50 mg·d-1在降低尿蛋白和脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平的能力相当，但相较于螺内酯，非奈利酮中高钾血症(5.3%比12.7%)和肾功能恶化等不良反应更少，提示非奈利酮比传统MRA更加安全。

以ARTS试验为基础，2013年进一步开展2项随访周期为90 d的随机、平行、双盲、安慰药对照、多阶段的Ⅱb期临床研究，即ARTS-DN[22]和ARTS-HF[20]临床试验。ARTS-DN试验旨在比较非奈利酮在接受RASi标准治疗的2型糖尿病合并肾脏疾病患者中的疗效和安全性[22，26]。该试验在我国等23个国家148个机构进行，在日本单独开展称为ARTS-DN Japan研究[27]。该试验筛选出823例符合试验标准的患者，随机给予7种不同剂量(1.25，2.5，5，7.5，10，15和20 mg·d-1)非奈利酮或安慰药，最终非奈利酮组727例，安慰组94例进行了该试验。结果发现，非奈利酮可剂量依赖性地降低患者UACR。与安慰药相比，服用非奈利酮≥7.5 mg·d-1的患者UACR降低更加显著。试验表明，在标准治疗基础上增加非奈利酮，可降低DKD患者尿蛋白，改善肾功能标志物。ARTS-HF试验旨在比较非奈利酮和依普利酮在HFrEF合并2型糖尿病和(或)CKD患者中的疗效和安全[20]。共纳入25个国家患者1055例，在日本进行单独试验，称为ARTS-HF Japan研究[28]。试验组834例，给予非奈利酮，起始剂量分别为2.5，5，7.5，10，15 mg，qd；在第30天，分别增加到5，10，15，20，20 mg，qd；对照组221例，给予依普利酮。结果显示，非奈利酮较依普利酮可使患者N端脑钠肽前体(N-terminalpro-B-type natriuretic peptite，NT-proBNP)降低30%以上。ARTS-DN和ARTS-HF两个临床研究中，非奈利酮所有剂量组患者耐受性良好，高钾血症等不良事件与安慰药组或依普利酮组相比差异无统计学意义。

鉴于非奈利酮在Ⅱ期临床研究显示出良好的有效性和安全性，后续在2015年9月共同开展2项大规模的Ⅲ期临床试验，分别为FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD临床试验。目的是为了评估非奈利酮在2型糖尿病DKD患者中的有效性和安全性，不同的是FIDELIO-DKD试验观察的主要结局终点是肾脏事件而FIGARO-DKD试验则是心血管事件。FIDELIO-DKD试验共纳入48个国家2型糖尿病DKD患者5674例(其中中国患者372例)，均接受DKD的标准治疗，包括最大耐受剂量的RASi及降糖标准方案。2833例接受非奈利酮治疗，剂量10，20 mg，qd。2841例给予安慰药，中位随访2.6年[7，29]。结果发现，与安慰药组比较，非奈利酮降低主要肾脏事件复合终点风险为18%，显著降低心血管事件复合终点风险为14%。非奈利酮治疗4个月后，UACR相比基线降低34.7%，并持续维持较低水平，而安慰药组仅降低4.7%。两组之间总不良事件发生率相近，非奈利酮组发生率为87.3%，安慰药组为87.5%。但非奈利酮组发生高血钾不良反应(18.3%)是安慰药组(9%)的2倍，其中非奈利酮组严重高钾血症发生率为1.6%(安慰药组：0.4%)，高血钾导致住院发生率为1.4%(安慰药组：0.3%)，因高钾血症而终止试验发生率为2.3%(安慰药组：0.9%)，无致命性高钾血症的报道。同时结果还显示，非奈利酮可降低CKD合并2型糖尿病患者新发心房颤动或扑动(new-onset atrial fibrillation or flutter，AFF)的风险[30]。非奈利酮组AFF发生率为4.2%，安慰药组AFF发生率为5.4%；其中既往没有AFF病史者中，非奈利酮组AFF发生率为3.2%，安慰药组AFF发生率为4.5%。FIGARO-DKD试验也于2021年2月完成[24]。该试验共纳入48个国家2型糖尿病DKD患者7352例，这些患者也均接受DKD的标准治疗，包括最大耐受剂量的RASi及降糖标准方案。其中3686例接受非奈利酮治疗，剂量10，20 mg，qd。3666例服用安慰药，中位随访3.4年。结果发现，与安慰药组比较，但非奈利酮降低主要心血管复合终点(包括心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和因心力衰竭住院)风险达13%，其中，这一获益主要归功于非奈利酮显著降低患者因心力衰竭住院率，幅度高达29%。两组之间在肾脏结局方面虽差异无统计学意义，但非奈利酮治疗4个月后，UACR相比基线降低的幅度比安慰药组多32%。两组之间不良事件发生率类似。非奈利酮组发生高血钾不良反应(10.8%)是安慰药组(5.3%)的2倍，其中非奈利酮组因高血钾导致住院发生率为0.6%(安慰药组：0.1%)，因高钾血症而终止试验发生率为1.2%(安慰药组：0.4%)，无致命性高钾血症不良反应的报道。相反，安慰药组低钾血症发生率(2.4%)是非奈利酮组(1.1%)的2倍。非奈利酮无增加男性乳房增生的不良反应(两组发生率均为0.1%)。但结果还未公布。总之，FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验已进一步证实了非奈利酮对DKD患者具备长期心、肾保护作用且安全性良好。

5 安全性

DKD患者标准治疗中需要服用RASi，患者同时联用MRAs时高钾血症发生风险显著增加。相比甾体MRAs，非奈利酮高钾血症不良反应有显著改善。在Ⅰ期临床试验中，非奈利酮已显示出良好的耐受性和安全性[31]。ARTS研究也表明，非奈利酮高钾血症发生率低于传统MRA[23-27]。高钾血症发生与用药剂量和患者eGFR降低有关，目前还未发现致命性高钾血症的发生。非奈利酮对血压影响不大，治疗第1个月和第12个月，患者平均收缩压较基线分别下降了3.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和2.1 mmHg[7]。非奈利酮对DKD患者糖化血红蛋白和体质量均无影响。此外，ARTS-HF临床研究发现非奈利酮还有一些常见不良反应，如肌肉磷酸激酶升高、头痛和眩晕等，但程度较轻[20]。轻度肝功能损伤的患者服用非奈利酮后，未观察到其AUC或最大血药浓度(Cmax)有明显变化[29]。肾功能损害对非奈利酮的Cmax也无显著影响[29]。提示非奈利酮在轻中度肝肾功能不全的患者中是安全的。

6 结束语

非奈利酮在DKD领域已完成一系列临床研究。结果均证实，非奈利酮作为第3代新型MRA，与前两代甾体类MRA相比，具备长期心、肾保护作用且安全性良好，其对肝肾功能不全患者影响也很小[32]。该药虽还未在我国上市，但我国2021年最新发布的DKD诊疗指南已提前将其列为治疗DKD的最新药品。非奈利酮有望与RASi和SGLT-2i一同成为管理DKD的“三驾马车”。除DKD领域外，目前该药物于2020年9月还启动心力衰竭的Ⅲ期临床试验(FINEARTS-HF)，该试验依据肾小球滤过率(eGFR)不同，给予不同剂量非奈利酮。其中，eGFR≤60 mL·min·(1.73 m2)-1，开始剂量10 mg，qd，最大剂量20 mg，qd；eGFR>60 mL·min·(1.73 m2)-1，起始剂量20 mg，最大剂量40 mg，qd。预计总共观察42个月。进一步评价其在心血管疾病中的作用和安全性。非常期待该研究结果的公布，进一步体现非奈利酮的优势和价值，为临床合理用药提供更多的循证医学证据。也期待有学者可深入研究非奈利酮心、肾保护作用新的潜在机制，为进一步药物研发提供方向。