钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗糖尿病探讨

曾莎（天津医科大学总医院空港医院内分泌科，天津 300280）

钠-葡萄糖共转运蛋2抑制剂（SGLT2i）是近几年受到高度重视及应用的一类新型降糖药，目前中国上市的3种SGLT-2i分别是达格列净、恩格列净和卡格列净，该类别药物除有持续、稳定有效的降糖之外，还有减轻体重、降压，并且有降低心血管事件风险、减少尿蛋白及降低肾脏终点事件等额外收益。自2012年11月首个SGLT2i上市后，美国食品药品监督管理局(FDA)已多次针对SGLT2i诱发酮症酸中毒做出警告。此后亦有多篇文献提示应用SGLT2i的患者有发生DKA的风险，且以euDKA为主，其特点为血糖浓度并不显著升高［1］，但出现血酮、尿酮升高、碳酸氢盐下降及代谢性酸中毒，目前认为euDKA的血糖标准为＜13.9 mmol/L［2］。本文主要以SGLT2i与酮症或非高血糖性酮症酸中毒的关系及防治作一综述与探讨。

1 SGLT2i的作用机制

SGLT2i是一类肾靶向药物，主要在肾脏近端小管作用，能够将肾脏重吸收葡萄糖阻断，增加尿液中葡萄糖排泄，从而将血糖水平降低。也是一种葡萄糖转运蛋白，亲和力低，负载高，对肾脏重吸收90%左右的葡萄糖进行负责。NA+/K+-ATP酶泵在肾小管底部分布，正常生理条件下，其向血液中泵3个钠离子，并向胞中泵2个钾离子，在此过程中将三磷酸腺苷（ATP）充分利用起来，这就将细胞内钠含量降低，驱使SGLT2泵逆浓度梯度从管腔向胞中转运钠与葡萄糖（1:1）的化学剂量，之后对SGLT2进行易化扩散，从胞内向管周毛细血管扩散重吸收的葡萄糖，从而增加血浆葡萄糖水平。SGLT2i结合SGLT2后会将其发挥重吸收葡萄糖的作用阻止，从而随尿液向体外排出更多的葡萄糖。

2 SGLT2i的降糖作用特点

SGLT2主要在肾近曲小管S1段中表达，能完成90%左右的葡萄糖在肾小管中的重吸收。有研究提示，糖尿病患者其SGLT2的表达升高，而且如果血糖控制不佳，高血糖可能会进一步刺激SGLT2的表达，形成恶性循环［3］；而SGLT2i可以使葡萄糖的重吸收减少约30%～50%，其降糖的本质是减少尿液中葡萄糖的重吸收、促进尿葡萄糖排泄，且单药治疗不增加低血糖的风险。SGLT2i将肾糖阈降低是其对肾脏葡萄糖重吸收进行抑制的根本。有研究表明［4］，连续应用10 mg达格列净单药1周后，2型糖尿病患者与健康受试者的肾糖阈均明显下降，依据模型测算，二者的肾糖阈分别从（196±63）mg/dl、（171±57）mg/dl下降到（21±46）mg/dl、（37±40）mg/dl（1mmol/L=18mg/dl）。SGLT2i将肾糖阈降低能够减少肾小管重吸收葡萄糖，为2型糖尿病患者将过多的葡萄糖排出提供有利条件，比如，10 mg达格列净能够将2型糖尿病患者、健康受试者24h尿糖分别稳定增加约70g、40g，能够将能量多消耗200～300kcal/d（1kcal=4.184 kJ）左右。

恩格列净EMPA-REG OUTCOME研究［5］、达格列净DECLARE-TIMI58研究［6］、卡格列净CANVAS研究［7］结果均显示SGLT2i有显著的降低2型糖尿病合并动脉硬化性心血管疾病患者的心血管不良事件风险，且无论有无心衰史均可以降低心衰住院或死亡的风险。达格列净的DAPA-CKD研究［8］证实SGLT2i可以降低糖尿病患者肾脏事件主要终点。此外，SGLT2i还可改善β细胞功能。2020版中国2型糖尿病防治指南提到对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病、心血管高风险、心衰、慢性肾脏疾病的2型糖尿病患者，无论其糖化血红蛋白是否达标，只要没有禁忌都建议在二甲双胍的基础上加用SGLT2i。

3 SGLT2i引发酮症或euDKA的机制

DKA是糖尿病急性并发症之一。目前已有多项研究提示SGLT2i可导致酮症或euDKA。酮症酸中毒的诱发因素为绝对或相对胰岛素缺乏，患者可能有呼吸中有水果味（丙酮）、呼吸困难、腹痛、恶心、口渴等症状出现。FDA不良事件数据库中数据显示，2013年3月至2014年6月，有20例患者在对SGLT2i进行应用后有酮症酸中毒出现需要住院，其中2型糖尿病患者占较大比例，也有1型糖尿病患者，可能需要同时接受胰岛素治疗。大部分患者表现为高阴离子间隙代谢性酸中毒，具有较高的尿酮或血酮，其潜在诱发因素为饮酒史、液体与食物摄入量减少等。其发病机制可能有以下几点：

3.1 抑制胰岛素分泌并促进胰高血糖素分泌2型糖尿病患者在口服SGLT2i后，其空腹、餐后胰岛素水平降低，而胰高血糖素、游离脂肪酸和β-羟丁酸较基线升高。其胰岛素降低的原因可能为尿糖的排泄过多使血糖浓度降低，而低血糖浓度抑制了胰岛素的释放，故口服SGLT2i后可出现胰岛素分泌减少。目前服用SGLT2i后胰高血糖素升高的机制尚不明确，可能与直接作用α细胞有关。有研究提示，胰岛素在酮症的发生中起到重要的作用，它的降低可能会导致生酮基因的表达上调，使体内的生酮作用增强，当酮体生成大于肝外组织的代谢时便会在体内蓄积，使血酮升高，严重时发生DKA［9］。

3.2 肾脏排酮体能力减弱肾脏对酮体的清除率受滤过、重吸收和分泌的综合影响。SGLT2i可使钠和葡萄糖的重吸收下降，进而通过管球反馈降低肾小球滤过率。同时有研究提示SGLT2i可促进肾和肠道中酮体吸收，使血酮浓度上升。这些提示SGLT2i通过减少酮体的滤过、增加其重吸收使酮体在体内蓄积。

3.3 脂肪利用增加由于SGLT2i的排糖作用，相当于碳水化合物丢失增加，类似于能量摄入不足，为维持机体能力稳态，能量需求转向脂肪组织，脂肪分解利用增加，进而导致酮体生成增多。

3.4 减少血容量因尿中钠和葡萄糖的含量增加，产生了渗透性利尿的作用。血容量不足伴胰岛素缺乏是引发euDKA的主要条件之一，再者下丘脑-垂体-肾上腺轴活性增加，脂肪组织分解加速，酮体生成增加。

4 euDKA的防治

SGLT2i还有多种降糖之外的益处，目前在内分泌科、肾内科及心内科的应用日益广泛，因此，我们更需要警惕其不良事件的发生，只有合理选择人群，才能趋利避害，发挥药物的最大价值。

4.1 识别危险因素糖尿病病程长、胰岛功能低下、糖化血红蛋白明显升高、低身体质量指数（BMI）、肾小球滤过率低下的人群易发SGLT2i相关的酮症或酮症酸中毒。如果患者患有急症、无法进食或有恶心、呕吐、腹部不适等情况时，应暂停使用SGLT2i；用药期间避免停用胰岛素或过度减量，如果使用胰岛素治疗的患者正在改变胰岛素治疗方式（如从注射更换胰岛素泵，或手动模式到自动模式），应暂停使用SGLTi。

4.2 治疗当患者有乏力、恶心、呕吐、精神差、腹痛、老年人可出现反应迟钝、呼吸困难等症状时，即使血糖水平处于或接近正常水平，也应想到酮症酸中毒可能，应立即停药并完善尿常规（尿酮体）、血气（如有条件还应完善血酮）等检查。目前对于轻度而持续的酮体升高的患者，停药的标准尚不明确；但对于怀疑或明确诊断为DKA（或者euDKA）的患者，应立即停用SGLT2i，并按照传统的DKA治疗程序进行治疗；补液是首要治疗措施，胰岛素剂量可从0.1 U/（kg·h）开始，一旦血糖小于14 mmol/L，应予静脉10%葡萄糖治疗，如果血糖在输注10%的葡萄糖情况下下降，则胰岛素剂量降低至0.05 U/（kg·h），以避免低血糖。

5 总结

在2型糖尿病的治疗中应用SGLT2i，在碳水化合物氧化降低的情况下，会减少胰岛素分泌，增加胰高血糖素分泌，为脂质氧化、脂肪分解提供有利条件；在底物（葡萄糖）浓度降低的情况下，会减少乳糖释放、糖原合成，增多向肝脏运输的游离脂肪酸，增加酮体生成，提升空腹、餐后β-羟丁酸［10］。1型糖尿病患者在碳水化合物利用受到严重限制或缺乏胰岛素的情况下会有轻度酮症发生，更易向euDKA发展，具有较多的阴离子间隙、较低的血清碳酸氢盐浓度及血浆pH值。在临床的应用中需结合患者自身的临床情况，综合考药物的疗效性、安全性及其他因素，选择最适合的治疗方案，以使患者获益风险比达到最大化。