肾移植术后糖尿病的干预方式研究进展

赵弘，杨立（兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030）

对于终末期肾病而言，肾移植是目前最有效的治疗方式，但肾移植患者术后受到诸如免疫抑制剂、感染、急性排斥反应等可干预因素及年龄、糖尿病家族史及基因多态性等不可干预因素的综合影响下发生肾移植术后糖尿病（post-transplantion diabetes mellitus，PTDM）［1-3］。PTDM 最早在1964 年首次在肾移植受者中发现［4］，是器官移植后新诊断的糖尿病，属于实体器官移植的常见并发症之一［5］，对移植肾及受者的心血管均会造成不良影响［6］。因此对PTDM 的干预显得尤为重要。

1 PTDM 的定义

根据美国糖尿病协会和世界卫生组织对非移植患者的标准进行定义：多次空腹血糖≥126 mg/dl（7 mmol/L），随机血糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）且有症状，或75 g 口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）实验后2 h 血糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）［7-8］。其中OGTT 被认为是诊断的金标准，因为OGTT 比仅以空腹血糖增高为标准，更加准确识别出PTDM 患者［9］，提高对 PTDM 的检出率［10］。OGTT 可以显示葡萄糖耐量受损情况，加之PTDM 通常表现为餐后高血糖，因此有研究推荐多次空腹血糖在92 ～ 125 mg/dl（5.1 ～ 6.9 mmol/L）的肾移植受者中进行 OGTT 筛查［11］。随后在2013 年的指南中加入糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）指标，即HbA1c ＞6.5%，有研究指出，虽然移植受者在术后应行OGTT 检查，但考虑到该检查实际操作的不便性，可对HbA1C ＞5.7%的患者采取该检查［12］。但值得一提的是，不应单独使用HbA1c 作为在移植后半年内筛查PTDM 的诊断标准，因为术后贫血、使用促红细胞生成素和输血等因素可能影响HbA1c 检测的可靠性［11］。为了区分与2 型糖尿病的鉴别诊断，2013 年的国际共识会议指出PTDM 的筛查和诊断仅用于移植时间大于45 d 且处于稳定的免疫抑制水平状态的患者［5］。

2 发病机制

PTDM 是由胰岛素抵抗和胰岛素缺乏共同引起的，其包含的机制为胰岛素释放减少、胰岛素介导的葡萄糖摄取受损和肝葡萄糖输出抑制［13-14］，这和2 型糖尿病发生机制相类似［15］。此外肠促胰岛素轴信号失调以及移植的因素都有可能促进PTDM 的发展［16］。

3 危险因素

目前对PTDM 的危险因素主要分为两类，即：不可干预因素与可干预因素。不可干预因素包括高龄（45 岁以上）［17］、糖尿病家族史［18］、性别、尸体供肾、伴发代谢综合征等［19］。可干预因素包括身体质量指数（body mass index，BMI）、感染与移植相关因素。有研究表明移植前高BMI 水平是PTDM的独立危险因素［20］，而术后BMI 的增加也与PTDM发生相关［21］。感染方面，对PTDM 影响较多的主要是丙型肝炎病毒和巨细胞病毒［20，22］。移植因素中包括免疫抑制剂的使用，如皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂和mTOR 抑制剂等［17］。此外，移植后的急性排斥反应也被认为是PTDM 的危险因素之一，因为可增加糖皮质激素、儿茶酚胺等胰岛素拮抗物质水平，促进PTDM 的进展［23］。血压、血脂及术后电解质水平等因素均可导致PTDM 的发生［17］，因此，对PTDM 的干预措施主要围绕以上关键节点进行。

4 PTDM 的危害

PTDM 主要增加移植受者心血管事件发生率［24］和死亡风险［25］。Porrini 等［26］的研究发现，PTDM患者心血管事件发生率高于正常个体。并且该风险可能是长期的，Aravinthan 等［27］的研究发现持续存在的PTDM 与心血管事件数量增加有关。移植短期内也有类似报道，Oslo 移植中心的研究表明，移植后10 周内发生的PTDM 均与肾移植受者的病死率相关［28］。

5 PTDM 的干预

5.1 肾移植患者术前干预：预防PTDM 的发生是所有干预方式中首先应该被考虑的［11］。糖尿病前期和移植后糖尿病影响约20% ～ 30%的肾移植患者［26］，然而肾移植术前约8%的糖尿病患者并未被确诊为糖尿病［29］。由于诊断标准、随访方式及免疫抑制剂使用方案的不同，不同中心报道的PTDM的发病率也各不相同。肾移植后PTDM 的发生率约为10% ～ 40%［30］。对于高龄肾移植受者，糖尿病家族史、高BMI、他汀类药物使用史及HCV 感染等患者进行术前评估［31-34］，应对其生活方式如调整饮食、适度活动等方式进行干预［5］，生活方式的改变，包括戒烟、饮食调整、锻炼计划和减肥建议，对于葡萄糖耐量受损的患者在肾移植后是有益的［35-37］，积极改变生活方式的策略现在已被证明在减轻和/或消退肾移植受者的异常葡萄糖代谢方面发挥着关键作用［35］。而巨细胞病毒感染被认为可以解释他克莫司大部分致糖尿病作用，包括增加外周胰岛素抵抗并降低β 细胞反应性，抢先治疗巨细胞病毒感染可降低PTDM 和空腹血糖受损的发生率［38］。虽然肥胖不应被视为肾移植的禁忌证［39］，但是高BMI 是PTDM 的独立危险因素，因此在PTDM 风险管理中必须考虑超重患者在移植前的减肥计划［40］。移植后急性排斥反应不仅增加糖皮质激素、儿茶酚胺等胰岛素拮抗物质水平，还可因治疗原因加大糖皮质激素的用量导致血糖升高［23］，因此利用组织活检进行移植物损伤评估，使用静脉注射类固醇、T 细胞耗竭和血浆置换等方式治疗急性排斥反应是有必要的［41］。通过术前对上述可干预因素的管理，移植术后患者PTDM 的发生率及危险程度可得到有效的干预，这对患者代谢及生存质量均是有益的，但应该从身体机能、生活质量、代谢参数等方面综合评估干预方式的有效性［42-44］。

5.2 患者血糖干预：移植术后患者血糖干预通常分为胰岛素和非胰岛素药物干预。在住院环境中，胰岛素治疗是控制术后高血糖的首选策略。一项对104 例接受肾移植的患者进行的随机对照试验结果表明按照≥180 mg/dl（10.0 mmol/L）的阈值开始对持续性高血糖进行胰岛素治疗似乎是合理的，并最终将患者血糖控制在140 ～ 180 mg/dl （7.8 ～10.0 mmol/L）［45］，但不可强化静脉注射胰岛素治疗，因为长期低血糖发作率和急性排斥反应风险更高［46］。如果患者身体状况良好且饮食良好，则可以在早上使用中性鱼精蛋白胰岛素来控制餐后高血糖，这可能有助于降低当天晚些时候的血糖。但胰岛素的使用方案并不是一成不变的，随着免疫抑制剂剂量逐渐减少，高血糖症状常常减轻甚至消退。因此必须相应减少胰岛素剂量以避免低血糖，这离不开患者自我血糖监测和医疗团队的配合［12］。

多种降糖类药物可用于PTDM 患者血糖调控。二甲双胍被证实在肾移植人群中短期内（16 个月）是安全有效的［6，47］，其机制可能是二甲双胍可以最佳地恢复在免疫抑制情况下失调的致糖尿病基因［48］，并且动物实验证明二甲双胍可以改善免疫抑制剂诱导的高血糖并减少外分泌细胞凋亡［49］。Alnasrallah 等［50］的研究表明虽然术后使用二甲双胍通常伴随着肾小球滤过率的波动，但总体而言，即使在中度肾功能不全的情况下使用二甲双胍也是安全的。二甲双胍常见的不良反应是胃肠道反应和乳酸酸中毒，但患者往往对胃肠道反应耐受良好，而实际报道因二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险是非常低的，因此该研究为二甲双胍用于PTDM 的可行性、安全性、耐受性和有效性提供证据。此外，二甲双胍可通过调节下丘脑食欲调节中心、外周脂肪代谢和改变肠道微生物群来促进体重减轻，也有助于对移植患者BMI 的干预［51］。格列奈类药物可用于肾功能受损的患者，在一项小型观察性试验中，瑞格列奈被证明对患有PTDM 的肾移植受者有一定的疗效［52］，并且相对于磺脲类药物，格列奈类药物引起的低血糖反应症状轻微， 持续时间较短，因而相对安全。二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-4抑制剂可通过延长内源性肠降血糖素的半衰期发挥降血糖作用，可作为应对低血糖风险的优秀替代药物。近年来的研究表明DDP-4 抑制剂在PTDM 患者中短期治疗的有效性是有保证的［53］，该类药物还有着不影响免疫抑制剂效果，无明显安全问题的特点，因此近年来越来越多的用于治疗PTDM［54-55］。一些新型降糖药也被用于研究指导PTDM 患者术后血糖调控，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodiumglucose cotransporter 2，SGLT2） 抑制剂最近已成为2 型糖尿病和高心血管风险患者的推荐治疗方法，有研究指出恩格列净可降低PTDM 肾移植受者的血糖及HbA1c，而在不良事件、免疫抑制药物水平等方面和安慰剂组没有显著差异［56］，近年的研究显示在长期服用恩格列净的肾移植患者中，与对照组相比估计肾小球滤过率并无差异，仅在最初治疗的前8 周会有所下降。总体而言，恩格列净可提供长期的肾脏保护效果［56-57］。即便如此，也有报道指出其可能导致肾损伤［58］和感染［59］发生，因此仍需要更多前瞻性实验明确恩格列净的安全性。此外还需要考虑免疫抑制类药物与降糖药相互作用的可能性，这可能会增强或降低免疫抑制的作用［60］。术后血糖的调整主要是弥补胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，通过直接给予胰岛素或使用降糖药物等方式可尽早恢复β 细胞功能，这有益于移植受者的长期代谢功能。但是降糖药物有着各自的代谢特点及不良反应，针对PTDM 患者应有个体化的用药方案。

5.3 免疫抑制剂药物调整：临床上常用的免疫抑制剂，如皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂和mTOR 抑制剂等，都被认为是PTDM 发生的危险因素。皮质类固醇诱导的新发糖尿病的主要机制是胰岛素抵抗增加和体重增加［61］。Midtvedt 等［62］实验证实可通过对类固醇激素的适当减量来改善PTDM 的发生。钙调磷酸酶抑制剂可抑制胰岛素基因表达，影响胰岛素信号和β 细胞存活的基因从而导致PTDM［63］。体外实验证实，他克莫司对胰岛素分泌的抑制程度更大［64-65］，同时一项多中心研究也指出他克莫司会增加PTDM 的风险［66］。虽然有较多的基础研究指出mTOR 抑制剂对胰岛素分泌和β 细胞存活都有不利影响，并且指出相关的机制可能为其干扰亮氨酸途径［67］，降低人体脂肪细胞中葡萄糖摄取以及肝脏糖异生增加等［68-69］，但是临床数据似乎不支持这一推断，一项29 例肾移植受者出现PTDM 的研究中指出，相比于钙调神经磷酸酶抑制剂，使用mTOR 抑制剂的肾移植PTDM 患者血清肌酐有显著性的下降，并且移植物急性排斥反应的风险并未增加［70］。此外，相比于继续使用皮质类固醇的移植受者而言，转换为依维莫司的患者HbA1c 在给药后9 个月有显著下降，同样的排斥反应发生风险并无差异［71］。对具有高PTDM 发病风险者，首选含环孢素或贝拉西普的免疫抑制方案，若已经发生PTDM，应逐渐减少免疫抑制剂的用量，此外吗替麦考酚酯的血药浓度应密切监测，以防止排斥反应的发生［72］。改变免疫抑制方案可能有助于控制高血糖，一些移植中心考虑在难以控制的高血糖患者中将他克莫司转换为环孢素或霉酚酸酯加硫唑嘌呤［73］。对免疫抑制类药物应该综合考虑，不能单纯的减少或停止使用，因为这可能导致排斥反应的发生［74］。免疫抑制剂在移植患者术后是必不可少的，因为排斥反应总是移植中必须考虑的问题。但免疫抑制剂的使用必须慎重，除感染外，患者胰岛细胞功能以及血糖变化都影响PTDM 的发生。即便如此，免疫抑制方案应最大限度地提高患者和同种异体移植物的存活率，无论这是否会增加PTDM 的风险。而免疫抑制剂的实际效果部分存在基础研究和临床实际的差异，因此需要更多的研究完善免疫抑制剂对PTDM 的影响以指导PTDM 患者免疫抑制剂种类选择及术后不同阶段用药方案的调整。

5.4 心血管事件的预防：正如前文所言，PTDM会对肾移植受者心血管产生不良影响，而心血管事件是PTDM 患者死亡的重大危险因素之一。 常见的心血管异常表现为血压和血脂的异常，对于PTDM 患者，血管紧张素转换酶或血管紧张素受体阻滞剂作为治疗血压的一线药物，通常将利尿剂用作二线药物。而钙通道阻滞剂更有可能与免疫抑制剂发生药物间相互作用，因此在使用时还需考虑药物清除等因素［75］。改善全球肾脏病预后组织 （Kidney Disease： Improving Global Outcomes）指南中建议将他汀类药物作为治疗高胆固醇血症的一线药物，而贝特类药物可以安全地与免疫抑制剂联合使用［76］。除使用降脂类药物外还可调整免疫抑制剂的使用方案以改善肾功能和改善心血管危险因素（包括高脂血症和高血压）［77］。维持患者血压及血脂水平的稳定无论对于PTDM 还是其他有心血管风险的患者都是必要的，这直接影响着患者生存率，抗高血压药物的选择应基于移植后的时间、免疫抑制方案、是否存在持续性蛋白尿以及其他合并症以综合选择［11］。其他的一些降脂药物，如鱼油等可保护2 型糖尿病患者的肾功能，但对PTDM 患者的移植物功能影响仍不确定［78］，因此相关药物作用还需要进一步研究数据的支持。

5.5 其他：出院后对患者的健康教育可以提高患者自我管理的能力，加深对自身健康状态的认识。此外，PTDM 患者需接受系统的护理，如定期筛查眼睛，足部并发症。鼓励多学科交叉合作，多种医务人员共同参与诊治PTDM，形成规模化的医疗团队。加强肾移植术后随访对提高移植肾脏长期存活和患者生活质量至关重要，依托信息化平台对PTDM 患者随访可提供连续性护理服务，能起到降低了术后相关并发症发生率，提高了患者自我管理能力的作用［79］。

目前，肾移植是终末期肾病最有效的治疗方法［80-81］，但仍存在诸多并发症，PTDM 应该是其中必须考虑到的一部分。PTDM 主要由胰岛素抵抗和胰岛素缺乏共同引起，增加移植受者心血管事件和死亡风险。通过对空腹血糖、随机血糖、OGTT 及Hb1Ac 等指标筛查可尽早发现PTDM。

术前对待移植患者进行危险因素筛查及适当干预是及其必要的。调控患者血糖水平有助于PTDM患者长期生存质量，因此应针对各种降糖药物的特点及不良反应选用适当的血糖调控方案，尽管一些新型药物仍然需要前瞻性的实验以制定最佳治疗策略以及明确是否可以转化为对患者和移植物存活的益处。免疫抑制方案应最大限度地提高患者和同种异体移植物的存活率，需要对移植患者实际状况调整免疫抑制方案。在调整过程中，药物之间的相互作用不可忽视。降压及降糖药是降低PTDM 患者心血管事件发生风险所必备的。综上，PTDM 的干预很复杂，治疗策略因患者自身状况及药物特定而定，因此综合性的管理，诸如患者健康教育、系统医疗团队建立以及信息化平台等工具的使用，应当纳入PTDM 患者的管理策略中。