眼前庭诱发肌源性电位的研究进展

王永台，丁文吉，李 琳

(吉林大学中日联谊医院，耳鼻咽喉头颈外科，吉林 长春130033)

近几年来，前庭诱发肌源性电位(vestibular-evoked myogenic potential，VEMP)研究增强了我们对诱发的前庭-丘反射和前庭-眼动反射的兴奋性变化的理解。VEMP是从具有表面电极的颈部或眼部肌肉记录到的短潜伏期肌肉反射，眼前庭诱发肌源性电位(ocular vestibular evoked myogenic potentials,oVEMP)的研究起步较晚，在过去的10年中，Rosengrenet 等人[1]，Todd 等人[2]，Iwasakie等人[3]介绍了oVEMPs。随之相关的基础及临床研究迅速开展，对颈前庭诱发肌源性电位(cervical vestibular evoked myogenic potentials,cVEMP)作了有力补充,是评估耳石器动态功能的新方法。本文旨在综述oVEMP研究进展及目前的临床应用。

1 oVEMP的解剖和生理学基础

前庭神经的双极感觉神经元胞体在内耳道底聚集成前庭神经节(即 Scarpa 节)，其细胞的远心纤维分上、下两支，上支称椭圆囊壶腹神经，穿过内耳道底前庭上区的小孔分布于椭圆囊斑以及上半规管和外半规管的壶腹嵴，下支称球囊神经，穿过内耳道底前庭下区的小孔分布于球囊斑的大部，另一支即单孔神经经内耳道底单孔分布于后半规管壶腹嵴，中枢突组成前庭神经进入脑干，在绳状体和三叉神经脊髓束中间伸向背侧，经延髓脑桥沟外侧部入脑终于前庭神经核群(主要是前庭神经外侧核和下核)及小脑等部。球囊神经主要传入前庭下核的下行核和腹侧核，部分传入前庭内侧核[4-5]。相反，椭圆囊壶腹神经均匀传入前庭核内(即整个下核，内侧核的外侧部分，外侧核和上核的腹侧部分)[4,6-7]。根据现有资料描述，oVEMP的反射通路包含交叉的三级神经元：1)前庭上神经的Scarpa神经节中的初级前庭神经元，2)前庭脑干核中的次级前庭神经元，3)对侧下斜肌的运动神经元。具体上，oVEMPs起源于椭圆囊壶腹神经，通过前庭上神经传入前庭脑干核，然后由前庭脑干核(主要是前庭神经内侧核和上核)交叉到对侧，通过内侧纵束(Medial Longitudinal Fasciculus，MLF)到达动眼经核下斜肌的运动神经元，从而记录到下斜肌的眼外肌肌电活动[8-9]。所以当病变影响前庭神经核(特别是外侧核)、副神经核和两者之间的MLF区域时，cVEMP往往是异常的[10-11]。例如，延髓内侧和外侧梗死均与cVEMP异常率显著相关。相比之下，在前庭神经核以上的病变中，cVEMP倾向于正常[12-14]，但oVEMP往往是异常的[15]。例如眼核间肌麻痹的MLF病变患者oVEMP异常率高，cVEMP异常率低[16-17]。

每个椭圆囊斑中约有33,000个受体，每个球囊斑中约有18,000个受体[18]，这些受体有两种类型，即双耳瓶状Ⅰ型和柱状Ⅱ型毛细胞受体，它们混合在椭圆囊斑和球囊斑中。通过毛细胞发束偏向最长纤毛激活受体，因此每个受体都具有优选的方向，称为形态极化。如果受体在分界线的两侧具有相反的形态极化，该线称为极性反转线。有一种横跨极性反转线的特殊受体带，称为纹状体，纹状体上分布更高密度的Ⅰ型受体，且胞体上有更短的硬纤毛，与耳石膜连接较弱。该受体胞体与耳石器传入神经末端形成花萼突触，细胞外记录显示这元些传入神经可产生不规则静息电位，对声音和振动刺激敏感，称这种传入神经为不规则神经元[19-20]。而耳石器常规神经元和半规管(SCC)神经元对这些刺激相对无反应，直至达到高强度刺激(BCV：2 g;ACS：140 dB SPL)[21-22]。

鉴于耳石的特定重力和耳石膜非常大的粘度，高频率的骨导振动(bone-conducted vibration,BCV)刺激如何导致囊斑和毛束以3000 Hz的频率发生位移。Grant和Curthoys[23]提出了解决这个问题的耳石器模型。该模型认为有两种操作模式：传统的加速度计模式和新的地震计模式。在低频率的BCV，耳石相对于颅骨移动，而囊斑保持静止，因此受体细胞的发束被偏转。在加速度计模式中，耳石相对于囊斑移动，而囊斑随着颅骨运动而加速。在高频率下，系统以地震计模式运行：当囊斑处于运动状态时，耳石保持静止(由于惯性)，再次产生相对位移，在这两种情况下耳石和囊斑之间均存在相对运动，使发束移位。

根据相关文献描述，oVEMP主要为椭圆囊特异性，证据来自椭圆囊神经元和球囊神经元的差异投射和特定眼球运动的记录，首先椭圆囊神经元对眼动肌表现出强烈的投射，对颈部肌肉表现出较弱的投射，而且与球囊-丘脑连接相比，球囊-眼球通路相当弱[9]。弱多突触性球囊-眼球通路不太可能产生明确的短潜伏期N1电位[24]。另外直接电刺激椭圆囊神经引起猫对侧下斜肌的肌电活动[25]。对于前眼与侧眼脊椎动物的不同光轴，在BCV刺激后，豚鼠和人类记录了相似的眼动变化，表明对侧下斜肌的收缩。同时，表面电极和眼外肌的同心针电极记录的肌电图证明早期oVEMP中 N1反应确实是由下斜肌的收缩引起[26-27]。除此之外，oVEMP的特异性主要限于它的传出通路[8]。

2 记录过程及参数分析

电极放置部位皮肤脱脂，使绝对电阻和极间电阻分别保持在5 kΩ和2 kΩ以下，将肌电图记录电极放置在瞳孔下方约1 cm的眶下缘处，参考电极放在记录电极下方2至3 cm处，接地电极置于前额正中。而Piker等[28]建议参考电极最好放置在下颏部，以避免与记录电极之间的相互影响，从而引出振幅较高的oVEMP。另外应避免在两电极间大量使用过多电极凝胶，以防形成电桥。向上凝视可使下斜肌肌腹更接近皮肤表面，而且增加了肌肉的强直活动[29]，可使N1-P1振幅放大约5-8 mV，因此在测量过程中要求受试者略抬头，凝视距眼睛前方约60-70 cm与其水平视线夹角约25°-30°的靶点。BCV和气导声(air-conducted sound，ACS)刺激都可作为oVEMP的刺激源，而电流刺激[30]目前仅限于前庭研究。

2.1 BCV刺激

BCV主要由骨传导振动器产生，常见的有丹麦4810迷你振动器，放置于前额发际线的中线上，在双侧乳突产生大致对称的振动刺激[31]，经骨导传入前庭感受器。因此，可以同时记录双侧oVEMP反应并相互比较，对于同一刺激双侧oVEMP反应的不对称性也是反应疾病的重要指标之一。确定适当的刺激参数对于记录和阐释oVEMP至关重要[32]。

刺激强度：首先，刺激强度校准对于在两侧乳突上产生足够的加速度至关重要。放大之后刺激强度应该在130dBFL左右，由此通过三轴加速度计[33]测量两侧乳突上的加速度大约为0.1 g。与100-750 Hz刺激频率范围内豚鼠的椭圆囊和球囊不规则神经元的BCV阈值(平均0.02 g)小于0.1 g相一致[19]。迷你振动器所需的刺激强度较小，容易耐受[34]。

刺激频率：500 Hz BCV较为常用，因为此时耳石器不规则神经元可被选择性激活，且不影响半规管神经元[21-22]。如上文所述，对于100-750 Hz的刺激频率，BCV阈值相对较低。但是，BCV对耳石器神经元的高度选择性在较低频率(≤100 Hz)刺激时丧失，但此时如果增加刺激强度，依然可激活半规管不规则神经元[35]。由于前半规管神经元向对侧下斜肌投射，所以它们的激活可能会干扰oVEMP反应。因此，有学者不建议使用低频刺激(≤100 Hz)来记录oVEMP[36]。

刺激时间：由于近纹状体(juxta-striolar)Ⅰ型前庭毛细胞(Vestibular Hair Cells，VHC)对迅速摆动高度灵敏[37]，故刺激开始时加速度的变化决定了oVEMP反应的程度[38]。除了刺激频率之外，加速度的变化由刺激上升时间确定，即上升时间越短，N1-P1振幅越高[39]。相反，刺激的持续时间对oVEMP反应影响不大。N1电位早在刺激后6 ms即可产生。考虑到oVEMP反射通路中的神经传导时间，估计刺激的前3 ms才与该反应相关[38]。另外通过实验表明，刺激持续时间>2 ms不会进一步增加oVEMP N1-P1的振幅。

如果没有迷你振动器，用反射锤轻敲发际线的位置可经济有效地替代BCV刺激[3,40]，这是一个刺激上升时间为0 ms的强大刺激[39]。建议使用20到50次敲击(每秒1-2次)来获得稳定的oVEMP信号。但是敲击不可能精确校准刺激强度，且这种方法缺乏有关oVEMP频率调谐的信息，这是诊断某些前庭疾病的重要参数[41]。

通常，锤子具有用于触发肌电图记录的微动开关或加速度计。或者，已经编码了设定点控制的电动触发机制，从而产生较大的N1-P1振幅(平均25 mV)，这可能是由于单次扫描之间的相位抖动的减小和背景噪声的减少引起的。使用电动触发器，仅需要六个轻锤敲击即可获得稳定的oVEMP[40]。

2.2 ACS刺激

临床上，应用耳罩式/插入式耳机产生的单侧ACS(短纯音)刺激获取oVEMP。双侧ACS oVEMP记录也是可行的，但会受到同侧椭圆囊投射的干扰。研究发现，双耳刺激可在低重复率下增大振幅和反应发生率，并降低不对称率[42-43]。与单耳刺激相比，双耳刺激在较高刺激重复率下的反应发生率有所降低。保持较低的刺激率(≤5 Hz)同时获得一致的双耳反应至关重要，双耳刺激必须考虑可能的同侧椭圆囊参与对反应的潜在影响。

刺激强度：与500 Hz BCV刺激相比，椭圆囊不规则神经元对500 Hz ACS的敏感性相对较低，因此需要提高刺激强度(约135dB SPL)来记录oVEMP[24,44]。校准刺激强度以避免噪音引起的耳蜗损伤[45]。Colebatch和Rosengren描述了有关VEMP中ACS刺激安全性方面的详细信息[46]。

刺激频率：如上文有关BCV的叙述，建议将500 Hz作为临床上主要的ACS刺激频率。不过如果在500 Hz没有获得良好的反应，可尝试使用750或1000 Hz[47]，因为椭圆囊不规则神经元对ACS的反应阈值在500-1500 Hz范围内逐渐下降[19]。

刺激时间：同样，建议使用短上升时间的短刺激(6 ms)来获得最大N1-P1振幅。尽可能缩短 ACS刺激的持续时间，即最小化单次刺激的持续时间和重复率，以避免噪音引起的听力损失[46]。

2.3 BCV与ACS相比较

一般来说，ACS刺激引起的N1-P1振幅小于BCV，说明与振动相比，耳石不规则神经元对声音的敏感性相对较低[19,44]。作为频率函数的阈值，对于ACS，刺激频率为1,000 Hz时，阈值约为90 dB SPL；2000和3000 Hz时，阈值仍无明显变化。而对于BCV，刺激频率为100-500 Hz时，阈值约为0.02 g，而高于750 Hz时，阈值则急剧增加，因此很少有神经元被频率为2,000 Hz的BCV激活。所以在较低的频率，如500和750 Hz，BCV刺激更为有效和可靠。单个神经元对BCV的阈值约为0.02 g峰峰值，约是听性脑干反应(ABR)的水平，而对ACS的阈值约高于ABR 70 dB[19,22]。ACS所需的高刺激强度限制了对强度敏感人群的使用，应注意尽量减少这些患者的刺激强度或考虑使用其他刺激方式。此外，ACS后续应用于迷路，也增加了记录时间并限制了双方之间的可比性。传导性听力损失会降低传递到前庭的声能，从而导致假阴性结果[48]。因此，建议在VEMP测量之前记录双耳的纯音听力图，如存在任何传导性听力损失，必须使用BCV刺激。VEMP是对反射途径的检测，是非特异性的，耳石器反射通路的任何异常都可影响VEMP的结果。应注意与患者的病史和临床表现结合起来，进行综合评估。

2.4 参数分析

oVEMP的波形包括约在10 ms左右出现一个负波(N1)和约在15 ms左右出现一个正波(P1)。N1的潜伏期为波形开始至出现第一个负波之间的时间，P1的潜伏期为波形开始至出现第一个正波的时间。阈值是引出oVEMP的最小的声刺激强度。振幅是两个波峰之间的距离，振幅比为振幅值较大的一侧比振幅较小的一侧的比值，两耳的不对称比(AR)为两耳的振幅之差比两耳的振幅之和。对于ACS oVEMP，N1潜伏期在12 ms左右，P1在17 ms左右，间期应保持在7 ms以下。BCV的潜伏期通常较短，在8 ms左右即可观察到NI。对于典型的ACS频率(500 Hz)，N1-P1振幅平均约为4 mV，而BCV约为15 mV。一些实验室观察到的正常受试者AR应小于约34%。阈值是若干因素的函数，包括椭圆囊/前庭上神经的状态和潜在的EMG水平(如凝视角度大小)。一般来说，该值的大小无临床意义，除了上半规管裂等“第三窗口病变”。 典型的oVEMP阈值范围在100到120 dB SPL之间[49-50]。频率调谐是指获得最大oVEMP响应的频率。已证明健康的受试者频率调谐的频率为500 Hz、1000 Hz或者在400到800赫兹之间，已用于梅尼埃病的诊断。

临床上,最重要的oVEMP参数是N1-P1振幅(绝对值和不对称比)和N1潜伏期。通常，oVEMP中N1-P1振幅的大小是反映对侧椭圆囊功能的重要指标。然而，值得注意的是，该振幅的绝对大小在不同受试者之间是高度可变的，和颅骨的大小或颞骨内迷路的位置相关。因此，建议通过计算不对称比(AR)来比较和分析双侧的oVEMP反应[51]。

根据对上前庭神经炎，单侧前庭功能丧失和正常受试者的研究，AR>40%可表明双侧椭圆囊功能是不对称的[31,52-53]。

通常在与oVEMP中枢通路神经脱髓鞘相关的中枢性疾病中可观察到N1潜伏期的延长，例如多发性硬化[31,54-55]。

由于oVEMP振幅和潜伏期取决于许多因素，如解剖因素，刺激参数和受试者年龄，建议每个实验室为每个刺激参数设定与年龄相匹配正常参考值[56-58]。特别指出的是，oVEMP中N1-P1振幅随着年龄而下降，相关研究结果显示，在几乎所有频率下，50岁以上年龄组N1的引出率和振幅都显著低于所有其他较低年龄组。此外，在大多数60岁以下的个体中以500或750 Hz可获得频率调谐，而大多数60岁以上的个体以≥1 000 Hz获得频率调谐[59]。但据报道AR值可保持稳定[53,60]。有学者观察到N1潜伏期随年龄依赖性增加[53]，也有人认为随着年龄增长潜伏期不发生改变[58]。此外，ACS 引出oVEMP的最佳频率在老年受试者中可能会更高[47,61]。oVEMP中 N1-P1振幅反映的是整个oVEMP通路的信号转导(从椭圆囊到下斜肌)[51]。所以，中枢性前庭功能障碍可影响N1-P1的振幅和潜伏期[17,54]。而N1-P1振幅的消失或降低也可能是由下斜肌或相关病变引起。反过来，肌肉疾病对oVEMP的影响也可用于诊断，如最近对重症肌无力患者oVEMP的研究[62]。

3 临床应用

近年来，oVEMP已应用于多种外周前庭疾病(前庭神经炎，耳硬化症，梅尼埃病，良性阵发性位置性眩晕，上半规管裂，前庭神经鞘瘤等)和前庭中枢病变(前庭性偏头痛，多发硬化，帕金森病，脑卒中等)。应该注意的是，刺激参数的选择取决于可疑的潜在疾病[41]。以下重点介绍oVEMP的临床应用。

3.1 前庭神经炎

前庭神经炎是一种单侧前庭病，伴有突然发作的眩晕和不平衡。前庭诱发的肌源性电位在评估这种情况时非常重要，因为可以评估关于前庭神经上下分支状态的具体信息。通过对前庭上神经炎(superior vestibular neuritis，SVN)和前庭下神经炎(inferior vestibular neuritis，IVN)患者cVEMPs和oVEMPs的记录，更加明确了oVEMP中 N1-P1振幅主要反映对侧椭圆囊功能指标，而cVEMP的p13-n23主要反映为同侧球囊的功能这一观点[32,34]。在SVN患者，对侧oVEMP N1-P1振幅减小或消失，同时维持对称的cVEMP[33,52,63]。另一方面，IVN患者显示出大致对称的oVEMP，而同侧p13-n23 cVEMP振幅减弱或消失[64]。SVN和IVN中oVEMP和cVEMP之间的双重解离现象充分表明前庭上神经中的球囊“钩状”纤维在oVEMP N1的产生中不起主要作用(如果存在)。

3.2 梅尼埃病(MD)

据相关文献报道，MD患者的oVEMP存在异质性结果，这可能与疾病的不同阶段和时期有关，但也可能由不同的刺激参数造成[48,55]。值得注意的是，在MD患者中，与BCV刺激相比，ACS刺激观察到更多异常的oVEMP结果[65]，这使人联想到MD患者的听力图中的假气骨导间距现象。其次，在MD患者中观察到oVEMP频率调谐的改变，发现频率调谐在MD患者中转移到更高频率，据报道这些患者的最佳频率为1000 Hz或更高。根据椭圆囊膜的刚度特征的变化引起MD的共振频率的变化，解释了频率从健康个体的500Hz调节到具有MD患耳的1000 Hz或更高的变化。另外，与MD患者的健耳及年龄匹配的健康对照组相比，MD患耳中500 Hz/1000 Hz引出的N1-P1振幅比显著降低。但是如上文所述，正常人ACS 刺激引出的oVEMP的频率调谐也会随着年龄的增长而到变成更高的频率，有研究证明大多数60岁以上的个体以≥1000 Hz获得频率调谐。所以对照试验中，年龄匹配尤为重要，另外尚有一些MD患者观察到oVEMP阈值的升高。

3.3 上半规管裂

上半规管裂(superior canal dehiscence，SCD)与对侧oVEMP N1-P1振幅的增加和相应阈值的降低相关[66]。近年来，用于检测SCD的oVEMP已经广泛开展[67-68]。值得注意的是，在4000Hz ACS或BCV刺激后记录的oVEMP为SCD提供了非常有效的“一步测试”，并且有100% 诊断准确率：虽然在此频率，正常受试者oVEMP呈阴性，但22名经影像学证实的SCD患者全部出现明显的对侧N1-P1振幅[69]。

来自豚鼠初级前庭神经元的数据为上述论断提供了神经学基础。在豚鼠前管(AC)中造微小裂口后，之前无反应的AC神经元表现出高达4000 Hz的放电速率的锁相增加[70]，从而证实了Carey等人[71]的想法。此外，在SCD，ACS和BCV的耳石器不规则神经元的阈值降低[72]。考虑到AC神经元向对侧下斜肌形成兴奋性投射，这些数据表明SCD中增强的对侧oVEMP反应不仅因为AC神经元的激活，而且还和耳石器不规则神经元对ACS和BCV刺激的敏感性增强相关[73]。考虑是因为在SCD后，增加的液体位移足以使壶腹嵴上的I型半规管受体的短硬纤毛偏转，因此不规则的半规管传入神经元会在SCD后，对ACS和BCV均显示出锁相激活，从而产生VEMP反应并被检测出[70]。在豚鼠AC裂口闭合后，AC和耳石器神经元的放电模式返回到SCD前状态，这与人类行SCD手术修复后oVEMP相关振幅和阈值的正常化一致[66]。

3.4 良性阵发性位置性眩晕(BPPV)

Jong等对复发的 BPPV 患者和非复发的 BPPV 患者分别测定 oVEMP，发现复发组的患者oVEMP 的异常率明显高于非复发组，考虑oVEMP的异常可能是BPPV复发的一个危险因素。

3.5 前庭神经鞘瘤

前庭神经鞘瘤是一种组织学上的良性肿瘤，它可来自前庭神经穿过内耳道过程中任一分支的施旺细胞。目前文献尚不清楚这种疾病的典型临床表现，但头晕，不平衡感和不对称的听力损失相对常见。据报道oVEMP对前庭神经鞘瘤检测比cVEMP更敏感，协同诊断性听力测试(即耳蜗神经分支)可以提供关于CN VIII功能更多的信息。前庭神经任一分支受累均可在约80%的前庭神经鞘瘤确诊患者中观察到VEMP的异常;但也有确诊病例具有正常的VEMP反应[74]。

3.6 前庭性偏头痛

前庭偏头痛被认为是眩晕的常见原因。超过一半的患者有“不平衡感”，表现为伴旋转感(50%)或摇摆感(35%)的眩晕[71]。对于出现头晕的患者，VEMP可以显示振幅，不对称比和反应率的异常。Zaleski等[75]报道了前庭偏头痛确诊患者的VEMP谱，发现8%的患者cVEMP异常和高达61%的oVEMP异常(其中30%双侧缺失，31%AR异常)。这些异常的潜在病理生理学机制尚未描述，但这些结果暗示，前庭-眼反射通路容易受到前庭偏头痛相关功能障碍的影响

3.7 多发性硬化(multiple sclerosis，MS)

oVEMP可提供关于神经完整性的额外信息，尤其是沿着内侧纵束和眼通路。Gabelic等[76]报道，高达70%的MS患者oVEMP潜伏期异常或波形消失；相关文献指出，85%核间性眼肌麻痹的MS患者存在异常的oVEMP[17]；两者具有一致性。oVEMP可用于MS的补充诊断和病情进展监测。

3.8 退行性病变

耳石器传入神经具有广泛的皮质投射，并且已经由激活耳石受体的技术证实(88,92)。最近观察到神经退行性病变如痴呆患者的VEMP受损[77-78]。Harun等人[77]表明，与大量年龄，性别和教育程度匹配的对照组比较，阿尔茨海默病患者的cVEMP和oVEMP振幅更小，波形消失也更加常见，但视频头脉冲试验的VOR增益不受影响。在帕金森病患者中也发现了VEMP异常，并且与该疾病的运动和非运动效应相关[79-80]。神经退行性病变患者耳石器功能的下降可能是脑干的神经功能广泛下降的一个标志。不过，在上述一些研究中并未除外药物和年龄效应，有待进一步改善。

总之，由于依从性的限制，体力不足或鼓膜的穿孔等，其他测试不能应用时，BCV oVEMP是一种快速有效的获取椭圆囊或前庭相关功能信息的方法。而且获得具有BCV刺激的双侧oVEMP仅需要20秒，几乎没有不适感，依从性要求不高，oVEMP已成功记录2至80岁的受试者[53,81]。另外对于先天性或失明性眼球震颤患者，进行有关眼震的前庭测试(例如，双温试验，视频头脉冲试验)难以提供可靠的结果。然而，oVEMP似乎并未受到先天性眼球震颤的影响，能够提供更可靠的结果[82]。