脓毒症相关血小板减少症研究进展

彭 爽，王 帅，霍鹏飞，赵忠岩

(吉林大学中日联谊医院 重症医学科，吉林 长春130033)

脓毒症患者常出现血液系统功能紊乱，尤其是血小板计数的改变。而血小板不仅有止血作用，还在免疫反应中扮演重要角色，能对感染和组织完整性的破坏作出反应，并有助于炎症、病原体杀死和组织修复[1]。正常情况下，外周血中的血小板数量是由复杂的相互作用控制的，血小板在骨髓中产生，在肝脏和脾脏中聚集，并在网状内皮系统中消除，然后反馈到血小板生成素调节每个人的血小板计数，然而，在危重患者中，这些机制可能失效，导致血小板生成、血小板聚集和血小板消耗之间的平衡紊乱。在中国的脓毒症患者发生血小板减少的患病率达到了35%-59%[2]，因此，明确脓毒症相关血小板减少机制，针对病因提供相关治疗，对减少患者死亡率及改善预后十分重要。

1 脓毒症相关血小板减少机制

1.1 骨髓抑制引起血小板生成减少

脓毒症时，细菌毒素及炎症因子的释放会抑制骨髓中的造血细胞，从而使巨核细胞不能正常分裂增殖产生血小板；另外，脓毒症引起的免疫反应失调产生的免疫调节因子也会抑制骨髓造血功能；有研究发现，某些治疗脓毒症的药物如利奈唑胺等也可以引起骨髓抑制[3-5]。但也有Caroline M.Larkin等[8]人认为，在脓毒症发生时，可能存在血小板生成增多。Eissa等人发现新生儿通过增加血小板生成应对脓毒症，当血小板的生成少于血小板的消耗时，就会产生血小板减少症[6]。血小板生成反应延迟2-3天反映了血小板生成动力学，巨核细胞从骨髓中释放大量血小板需要3天[3]。可通过临床病史，外周血涂片，骨髓抽吸，未成熟血小板分数等手段判断血小板生成情况[6]。

1.2 DIC及免疫介导等引起血小板消耗增加

内皮细胞的活化和功能障碍是脓毒症发病的主要原因。重症感染引起血管完整性受损，导致血管渗透性增加，TF暴露增加，VWF释放增加，抗凝效应物下调，整体促凝状态。血小板粘附并聚集在活化的内皮细胞上，为弥散性血管内凝血(DIC)中的纤维蛋白凝块形成提供了促凝膜表面[7]。最近，血小板来源的TLR-4已被证实与内毒素血症中微血管血栓形成的促进有关，脂多糖(LPS)对血小板聚集的作用需要TLR-4途径,LPS通过TLR-4/ MYD88受体信号复合物刺激血小板的分泌和聚集[6]。

另外，细菌及其代谢产物利用免疫途径，激活了补体而破坏血小板，血小板含有补体因子，并在其表面表达补体通路受体，受刺激的血小板可以激活补体系统，当过度的补体激活伴随着脓毒症等疾病时，这种相互作用可能会被增强。在这种情况下，血小板的补体破坏可能对血小板减少症起到促进作用，同时导致宿主防御反应失调[3,8]。另外,国外一些研究发现，脓毒症过程中存在免疫介导的血小板吞噬作用[8]，即单核细胞和巨噬细胞的增殖和激活并吞噬造血细胞，从而引起血小板减少，Francois等人在他们的研究中发现，50例脓毒症患者的骨髓胸骨样本中有64%发生了噬血细胞现象，并且噬血细胞现象与较高水平的巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)相关联[6,9]。另外Stephan等人从61例血小板减少症患者中发现，其中有30%的患者有血小板相关IgG抗体，增加了血小板的破坏，这与脓毒症密不可分[6]。

1.3 血小板隔离等其他因素

血小板向肝血窦和肺毛细血管迁移、聚集和扣押，导致血小板减少，有研究表明，脓毒症患者肺组织中约有14%的血小板被清除[9]。另外，脓毒症患者的手术治疗、肾脏替代治疗、肝素、抗生素和补液等临床治疗，也会诱发血小板减少。

2 脓毒症相关血小板减少症的治疗

对于脓毒症引起的血小板减少症，积极纠正原发疾病仍然是临床治疗的关键，同时也需要探索一种安全、有效的治疗脓毒症合并血小板减少，特别是严重血小板减少患者血小板计数恢复的方法。目前临床上可通过输注血小板、使用重组人白细胞介素-11(rhIL-11)、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、应用血小板生成素受体激动剂等改善脓毒症引起的血小板减少。

2.1 输注血小板

输血解决血小板计数低的问题在临床上较为常见，但也增加了输血带来的多重风险，如感染血液传播疾病或免疫系统并发症的风险。另外血源供应紧缺，成本高，保质期短，也限制了其临床使用范围[10]。因此，治疗血小板减少时临床医生应当评估输血的必要性及输血相关风险，避免因输血引发的并发症等，大多数指南提倡针对血小板计数<20×109/L，同时合并出血风险及血小板计数<10×109/L，不论有无出血者进行预防性输血治疗[11]。输注血小板低反应可能发生在高热、DIC或脾肿大的患者，或可能提示患者在反复输血后进行同种异体免疫。反复输血引起异体免疫反应，而异体免疫反应又会破坏输注的血小板，从而降低输注效果并引起其他不良事件[12]。

2.2 重组人白细胞介素-11(rhIL-11)

RhIL-11是利用重组DNA技术在大肠杆菌中生产的，一种具有强血小板活性的多功能造血细胞因子。IL-11通过影响造血干细胞和抑制炎症而刺激血小板生成。有研究表明，补充外源性IL-11可显著提高血小板数量，抑制炎症因子TNF-a的表达，减轻炎症反应程度，最终在28天内降低死亡率[13]。此外，但rhIL-11有许多不良反应也不容忽视：包括水钠潴留、组织水肿、胸腔积液、急性肺水肿、心律失常、毛细血管渗漏综合征等[14-15]。

2.3 血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)包括第一代TPO-RA重组人血小板生成素和第二代TPO-RA制剂

重组人血小板生成素(rhTPO)是一种由中国仓鼠细胞产生，结构与天然的TPO相同的糖基化分子，能刺激巨核细胞生长、分化、和成熟的细胞因子。rhTPO可以明显增加血小板的生成，提高外周血PLT计数，对其形态和功能无任何影响。已有临床研究表明rhTPO对脓毒症相关性血小板减少症患者有较好的治疗效果，可在一定程度上减少出血事件，预防凝血功能障碍，减少输血相关并发症，改善器官功能，提高脓毒症相关血小板减少患者的预后[2]。

第二代TPO-RA为生化结构不同于人内源性TPO，无免疫原性的TPORA制剂,可结合并激活血小板生成素(TPO)受体，通过JAK2/STAT5途径诱导巨核细胞祖细胞增殖，最终增加多种疾病的血小板计数，如免疫性血小板减少症、慢性肝脏疾病引起的血小板减少症和血液系统疾病引起的血小板减少症等，但在脓毒症相关血小板减少症上的应用尚需进一步临床试验证实，同时在治疗中也存在一定的不良反应[16]。

2.4 静脉注射免疫球蛋白

静脉注射免疫球蛋白也是治疗脓毒症相关血小板减少症的一种方法。免疫球蛋白是浆细胞分泌的糖蛋白。免疫球蛋白可通过清除活性补体成分和脂多糖，刺激血清的调理和杀菌活性，减少促炎介质，增加抗炎介质来中和内毒素和外毒素。低IgG水平是脓毒症中最常见的定量免疫球蛋白异常，但目前确切的应用剂量、应用时机仍缺乏循证依据，同时费用高，也影响了其临床应用[17-19]。

3 脓毒症相关血小板减少症的预测指标

血小板减少的发生率在脓毒症患者中特别高，血小板减少水平是预后不良的标志，与出血风险增加、器官功能障碍增加以及在某些情况下28天死亡率增加相关[7]。Koyama K等人认为血小板计数下降可能是脓毒症诱导的凝血功能紊乱进展的指标，而蛋白C(PC)和α2胞浆素抑制剂(α2-PI)活性降低是血小板计数降低的强预测因子[20].同时何婧瑜等人认为血栓弹力图中的MA值也能够有效预测脓毒症患者血小板降低[21]，重症脓毒症患者的血栓弹力图参数MA维持在低水平状态数天不变，提示血小板聚集功能受损或血小板数目减少，持续低水平的MA值是脓毒症患者28天死亡率的独立危险因素，而且脓毒症患者的低凝状态与出血风险增加相关[22-23]。这些生物标志物的测量可能有助于预测脓毒症性凝血功能紊乱的进展，并有助于早期干预脓毒症治疗，但也要注意输血等干预措施对凝血和纤溶生物标志物的水平的影响及其与血小板计数变化之间的关系。

4 展望

在脓毒症中，血小板减少与死亡率增加、ICU住院时间延长、生命支持(机械通气、肾替代治疗和血管加压药使用时间等)延长、大出血事件和红细胞输注增加相关[24-25]。脓毒症患者合并血小板减少将影响患者的生存率，虽然目前针对脓毒症引起血小板减少的治疗已有诸多手段，但积极纠正原发病、深入探明发病机制、找到最佳治疗方法、预测血小板减少的发生，都对改善脓毒症相关血小板减少患者的预后具有非常不可忽视的作用。

作者简介：彭爽(1997-)，女，辽宁省人，吉林大学中日联谊医院研究生，急诊专业。