肝外胆管小细胞神经内分泌癌1例

王金发，李 迪，张学文，姜 涛*

(1.吉林大学中日联谊医院 a.南湖院区普通外科；b.麻醉科，吉林 长春130000;2.吉林大学第二医院 肝胆胰外科)

世界卫生组织(WHO)将神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤(NET)、神经内分泌癌(NEC)、混合型神经内分泌癌(MANEC)。NEC发生于肝外胆道十分罕见，可分为大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞神经内分泌癌(SCNEC)[1]，胆管的神经内分泌癌多发生于男性(男女比例1.9∶1)，常累及部位为胆管汇合部(胆囊管和胆总管汇合部，左右肝管和胆总管汇合部)，其病因尚不明确，可能与胆结石有关[2]。发生于胆囊或肝外胆管的伴神经内分泌分化的神经内分泌癌(NEC)，是一种分化差的高级别恶性神经内分泌肿瘤，其恶性程度高，预后差。本文报道了1例发生于胆总管中部的SCNEC，经过完全腹腔镜手术切除肿瘤、消化道重建，并行术后辅助化疗获得了良好的疗效，术后24个月无病生存。通过此病例对NEC临床特点和病理学特征进行回顾和总结，现报道如下。

1 临床资料

患者，66岁，女性，以“无痛进行性皮肤巩膜黄染1个月”为主诉入院，患者无腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无发热、寒战。大便色浅，小便深黄。半年前于当地医院行腹腔镜下胆囊切除术。病人否认癌家族史，入院前于当地医院内镜下行逆行胰管胆管造影术(ERCP)示：肝内外胆管显影，肝内外胆管明显扩张，胆总管近端直径约1.4 cm，胆总管中上段管壁可见充盈缺损，狭窄，考虑为胆总管恶性肿瘤所致，胆总管末端结石1枚。行胆总管球囊扩张术、胆总管取石术、鼻胆管引流术(ENBD)。

入院后行上腹CT，平扫：胆囊未显示，胆囊窝处可见金属夹影，并可见引流管影沿胃进入十二指肠，经乳头进胆总管，末端达肝内。肝总管与胆总管交界处，于第一肝门下方水平胆管壁增厚，最厚处可达6.8 mm，累计长度约10 mm，CT值约39.5 HU。肝脏大小形态正常，被膜光整，各叶段比例如常，肝IV、V段见点状低密度影，CT值约35.8 HU。增强：动脉期增厚胆管壁呈显著不均匀强化，CT值115 HU，门脉期强化持续，CT值123 HU，静脉期强化减退，CT值85 HU。肝内多发低密度影于各期均未见强化表现。血管三维及MIP：腹主动脉、腹腔干及其分支、肠系膜上动脉走行自然，未见明显异常。

患者体质指数(BMI)23 kg/m2；生命体征均在正常范围，无激素综合征表现。WBC7.48×109/L，HGB126 g/L，HCT 36.4%，PLT 399×109/L，GLU 4.88 mmol/L，ALT 11.0 IU/L，AST 28.0 IU/L，GGT 335.0 IU/L，TBIL 85.4 μmol/L，DBIL 49.3 μmol/L，IBIL 36.1 μmol/L。CA199 133.95U/mL。PT 43.0 S，PA 27.9%，凝血酶原比值 R 3.58，凝血酶原INR值 INR 3.86 INR，APTT50.1 S，FIB5.034 g/L，TT16.1 s。心电图正常；胸片呈双侧肺纹理增强。补充维生素K后，PT 12.7 s，PA 94.5%，凝血酶原比值 R 1.06，凝血酶原INR值 INR 1.06 INR，APTT 27.2 s，FIB 3.053 g/L，TT 21.0 S。全科术前讨论后行腹腔镜下胆管癌根治术。

麻醉采用气管插管静脉吸入复合麻醉，患者取“人”字型体位，主刀位于患者两腿之间，助手位于患者右侧头侧，扶镜手位于患者右侧足侧，手术以四孔法操作，脐下置10 mm Trocar，为观察孔，置入30度高清腹腔镜，左上腹、右上腹及剑突下置5 mm Trocar，为操作孔。探查腹腔：肝脏轻度淤疸，胆囊缺如，局部网膜粘连，胆囊管残端与胆总管交界处可触及肿物，质地硬，累及胆管长度约1.5 cm，肝十二指肠韧带内肿大淋巴结2枚。廓清肝门及胰腺上缘之间肝十二指肠韧带内的脂肪、淋巴组织，充分游离出胆管肿瘤段，切除肿瘤，送检冰冻病理检查：两切缘未见癌，分送2枚淋巴结未见癌。闭合远端胆总管，左、右肝管融合，上提空肠肠袢，完全腹腔镜下行Uncut Roux-en-Y管空肠吻合，融合后胆管直径大于1 cm，未放置T管，Winslow孔放置引流管1枚。

术后第1天下床活动，进清水。术后第2天排气，进清流食，PT 13.4 S，PA 89.6 %，凝血酶原比值 R 1.12，凝血酶原INR值 INR 1.13 INR，APTT 32.0 s，FIB 3.760 g/L，TT 17.1 s，凝血功能恢复正常。术后第3天引流3 ml黄色透明液，未见血性及胆汁液，彩超确认无腹腔积液后拔出腹腔引流管。ALT 22.0 IU/L,AST 19.0 IU/L，GGT 124.0 IU/L，TBIL 29.4 μmol/L，DBIL 21.0 μmol/L，IBIL 8.4 μmol/L。术后病理：肉眼所见管状组织一条，长2 cm，两端直径0.8 cm和1.0 cm，距后者切端0.8 cm，黏膜见一粗糙区，面积约1.5 cm×0.8 cm，管壁厚0.3 cm，切面灰白，质地略硬，距后者切端0.5 cm，可见一管状分支，长约2.5 cm，断端直径0.5 cm。镜下见肿瘤在胆管壁内浸润性生长，细胞密度高，大部分排列成实性巢状，部分区域可见腺管样结构。高倍镜下，肿瘤细胞核浆比高，细胞核呈圆形、胖梭形，核深染，染色质粗颗粒状，胞浆少。病理诊断：胆管小细胞神经内分泌癌，伴有腺样结构，侵及管壁全层达外膜，脉管内见癌栓，神经受累，两切缘未见癌，游离淋巴结2枚呈反应性增生。免疫组化：CgA灶状(+)，Syn(+)，CD34(-)，CD56(-)，CK7(-)，CK19(+)，EGFR(-)，P53(-)，Ki67(30%+)，D2-40(-)，网状纤维染色(-)，弹力纤维染色(+)。术后无并发症。请肿瘤科会诊，拟行放疗及辅助化疗，患者拒绝放疗，于术后第17天，行顺铂+依托泊苷方案辅助化疗。共完成6周期辅助化疗，无明显化疗副反应。

术后半年复查上腹增强CT可见：肝脏大小形态正常，被膜光整，各叶段比例如常，肝IV、V段见点状低密度影，CT值约35.8 HU，胆管空肠吻合术后，部分肝内胆管扩张、积气；胆囊未显示。增强：肝内多发低密度影于各期均未见强化表现。腹腔内脂肪间隙清晰，余腹腔所示未见明显异常强化。影像诊断：胆囊及胆管术后，多发肝囊肿。无局部复发及远处转移。术后24个月于当地复查上腹增强CT无局部复发及远处转移。

2 讨论

胆管NEC的起源可能来源于化生的上皮，不同于正常的胆管上皮，其内可见多种多样的上皮细胞(包括神经内分泌细胞、杯状细胞、胃型上皮细胞)。据报道胆囊的NEC中，胃粘膜或肠粘膜化生并不少见，类型包括类癌、LCNEC和SCNEC[3]。

Travis等在1991年首先报道了源于肺的LCNEC[4]。Shia J则指出源于肺外的NEC主要在胃肠道[5]。Sabanathan等报道了首例发生于肝外的SCNEC，肿瘤位于胆总管中段[6]。Papotti等报道了首例发生于肝外的LCNEC，肿瘤位于胆囊[7]。

LCNEC由具有器官样生长方式的大细胞构成，常见排列呈玫瑰花环样；细胞核呈泡状，核仁明显，胞浆多少不等。肿瘤细胞表达CK、CgA和Syn。Ki-67指数大于50%。可有局灶性腺癌成分。大细胞神经内分泌肿瘤表达上皮和神经内分泌免疫标记，有特征性的弥漫生长方式或神经内分泌肿瘤的结构特点(如器官样、栅栏状、菊形团样、梁状)[8]。SCNEC由梭形或者圆形细胞组成，排列成片状、巢状、索装或花环状，偶尔可见菊形团样结构和小管。高倍镜下可见特征性的核拥挤现象。广泛坏死和上皮下生长是其特点，坏死区域血管呈强嗜碱性染色。瘤细胞核圆形或椭圆形，深染，核仁不明显。一些病例可见少量的瘤巨细胞。偶尔可见局灶类似腺癌的腺样结构，或鳞状分化。核分裂象常见，15-206(平均75)个/10HPF。SCNEC弥漫表达Syn和NSE，常散在表达CgA。此外，肿瘤细胞还表达上皮标志，如EMA、AE1/AE3和CEA。一些瘤细胞可表达5-羟色胺、生长抑素和ACTH。83%的病例中检测到p53过表达，67%的病例检测的pRb丢失。超微结构能发现少量的致密分泌颗粒。细胞的大小，核质比，和核仁的密集程度是区分LCNEC和SCNEC的主要细胞学特征(LCNEC细胞大，核质比低，核仁密集)[9]。

发生于肝外胆道的SCNEC恶性程度高，预后差，近50%的患者就诊时即为播散性病变，术后15个月生存的仅有2例：1例仅接受手术[10]，术后45个月生存；1例接受了手术和放疗[11]，术后20个月死亡。由于报道病例少，目前尚未确定治疗规范，因大部分病例伴有梗阻性黄疸，手术切除势在必行，然而单独手术效果欠佳，多于术后1年内死亡。肝外胆道小细胞神经内分泌肿瘤多对放、化疗敏感，可联合辅助化疗，方案采用与肺内小细胞神经内分泌癌相同[12]。以手术和化疗为主的综合治疗有望提高生存率。

本病例采用完全腹腔镜下胆管癌切除，与开腹手术相比，腹腔镜的放大作用更符合胆道手术的精细要求，完全可以做到肝十二指肠韧带淋巴脂肪组织廓清，推荐通过术中快速病理确定切除范围。完全腹腔镜下的消化道重建，对于有丰富腔镜手术经验的术者不存在技术难度，并不增加手术时间。微创手术和快速康复外科相结合，多学科合作制定综合治疗方案使患者获得了良好的疗效。