儿童Joubert综合征1例△

冯超逸 刘红 吴继红 陈倩 孙兴怀 田国红

[1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031；2.上海国际儿童医学中心眼科上海 201102；3.国家卫健委及中国医学科学院近视眼重点实验室(复旦大学) 上海200031]

Joubert综合征为常染色体隐性遗传性纤毛病变导致的以脑干及小脑蚓部发育异常、肌张力降低、眼球运动障碍及多系统受累为特征的综合征。其眼部表现包括视网膜病变、眼球运动失用、眼球震颤、眼肌麻痹及眼睑下垂等症状。影像学显示以脑干及小脑蚓部萎缩呈现“臼齿征”为特征性损害。本文报道1例以视力下降及眼球震颤首诊眼科的患者，眼部检查发现眼底视网膜色素变性、眼球震颤及眼球侧视运动障碍。基因检测发现为CEP290复合杂合突变导致，诊断为Joubert综合征5型。本文通过对其临床表现、影像学特征及治疗经过的分析，总结该病的特征，尤其是眼部特征，供眼科医师借鉴。

资料患儿女性，8岁，因自幼双眼视力差伴眼球震颤来诊。患儿为足月剖宫产，出生后无缺氧及窒息史。2岁时家长发现患儿注视物体歪头，伴眼球不自主运动。父母非近亲结婚，否认家族中有视力不佳者。双眼最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)：右 眼0.1(+9.75 D/-1.00 D×170°)；左眼0.05(+10.00 D/-1.50 D×5°)。眼底双侧视盘色红，后极部及周边视网膜色素变性，视网膜血管细(图1)。双侧瞳孔等大、等圆，直径约2.5 mm，对光反射存在，未见相对性传入性瞳孔障碍。眼前节检查无特殊。非接触性眼压：右眼16 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左眼8.9 mmHg。双侧眼睑无下垂。患儿存在右侧转头体位，第一眼位可见水平及旋转性眼球震颤，侧视时明显加重。双眼不能向左侧侧视，需要借助甩头。余神经系统查体无局灶性体征。视网膜黄斑光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)示视网膜感光层弥漫性损害(图2)。颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示双侧视神经信号未见异常，颅内未见占位性病变，小脑蚓部发育异常，呈“臼齿征”(图3)。外周血基因检测发现CEP290复合杂合突变，分别来自父母。最终诊断：Joubert综合征5型、Leber先天性黑矇及眼球震颤。因患者眼球震颤严重影响视力。故行眼外肌手术：双眼下斜肌转位，双眼上直肌后退，将注视中心向左侧转移。术后患儿头位明显改善，眼球震颤减轻。1年半后复查BCVA：双眼0.15。

图1 Joubert综合征合并视网膜病变患者眼底照片 双侧视盘边界清，色红，后极部及周边视网膜色素变性。

图2 视网膜OCT 双眼视网膜感光层明显丢失(左眼因眼球震颤固视差)。A. 右眼；B. 左眼。

图3 眼眶MRI扫描 A. T1WI轴位示双侧视神经信号未见异常(红箭头)；B. T2WI序列示脑干萎缩(粗箭头)，小脑蚓部萎缩，脚间窝加深，小脑上脚伸长呈“臼齿征”(细箭头)。

讨论Joubert综合征为Joubert等[1]于1969年首次报道，是一种常染色体隐性遗传性脑干及小脑蚓部发育异常导致的多系统疾患，常累及呼吸系统、脑、肾脏及眼部。临床典型三联征包括：肌张力降低、发育迟滞及影像学脑干和小脑发育异常形成的“臼齿征”。后者具有特殊的诊断价值。“臼齿征”的形成为小脑蚓部发育不良；脚间窝加深及小脑上脚肥厚、延长。其他多脏器受累包括肾脏疾病、肝纤维化、多指、口腔错构瘤及内分泌障碍，严重者出现呼吸障碍[2-3]。迄今发现导致Joubert综合征的相关基因突变有34个，其中33个为常染色体隐性遗传，1个为X-连锁遗传。62%～94%的患者可以通过分子学手段得以确诊[4]。依据基因突变及临床表型，Joubert可分为8个亚型，CEP290与5型相关。在诸多导致Joubert综合征的基因突变中，仅AHI1和CEP290主要引起视网膜病变。

Joubert综合征的眼部表现包括视网膜病变、视盘缺损、视神经萎缩、眼球震颤、眼球失用、眼睑下垂、眼肌麻痹及斜视等。因此患儿视力下降可以由神经眼科传入障碍及传出障碍性疾病导致[5]。眼球运动失用症可出现于80%的患者；其次为斜视与眼球震颤，分别占74%和72%；少数患者伴有眼睑下垂(43%)、脉络膜缺损(30%)及视神经萎缩(22%)[6]。CEP290基因突变可表现为视网膜色素变性、眼球震颤及肾脏病变[7-8]。Joubert患者视网膜病变表现差异很大，从早发型视锥视杆细胞营养不良到迟发型视锥视杆细胞营养不良、视网膜色素变性及Leber先天性黑矇。本病例患儿以视力下降及眼球震颤首诊眼科，查体发现双眼视网膜广泛病变，结合病史及OCT符合Leber先天性黑矇。影响视功能的另一个因素为患儿有严重的眼球震颤及眼球侧视障碍导致的头位异常。眼球运动障碍，尤其是眼球失用使得患儿不能够完成扫视运动，故出现代偿头位及“甩头”动作。本例患儿以眼球震颤为主，斜视术后显露出轻度的侧视障碍。

Joubert综合征的治疗，在婴儿期及儿童期应注重呼吸异常的监测及支持。眼部异常包括眼睑下垂、斜视及眼球震颤可通过手术得以改善。本例患儿由于眼球震颤及眼球失用导致的侧视障碍，通过斜视手术矫正后，异常头位改善，双眼固视时间延长，双眼BCVA提高。

总结该病例，儿童Joubert综合征典型临床表现为影像学脑干及小脑发育异常的“臼齿征”、眼球失用代偿性“甩头征”以及视网膜病变。眼科斜视手术可以帮助患儿矫正异常头位，提高固视度，进而提高视力。