去势抵抗性前列腺癌的研究及治疗进展

2022-11-25刘博张庆皎

黑龙江医药 2022年1期

刘博，张庆皎

天津市第四中心医院泌尿外科，天津 300140

随着我国人口老龄化、生活方式和饮食结构的改变，前列腺癌的发病率呈逐年上升趋势［1］。前列腺癌早期临床症状不明显，因此确诊时多数患者已属中晚期。中晚期前列腺癌患者首选治疗方案为雄激素剥夺治疗（androgen deprivationtherapy，ADT），但是几乎所有患者经ADT治疗18～36个月后会出现药物抵抗，逐渐进展为去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostatecancer， CRPC）［2］。CRPC是指血清睾酮<50 ng/dL或1.7 nmol/L，并满足以下任意一项：（1）每间隔一周连续三次测得前列腺特异抗原（PSA）升高，连续两次比最低值升高>50%，且PSA升高绝对值>2 ng/mL。（2）骨扫描发现两处及以上新发骨转移灶，或根据实体肿瘤反应评价标准出现软组织病灶增大［3］。CRPC患者预后差，治疗难道大且效果不确定，易发生转移，其中位总生存期＜2年［4］。近年来，针对CRPC的形成机制及治疗成为研究热点，现将近年相关研究及治疗新进展进行综述。

1 CRPC的形成机制

1.1 雄激素依赖性机制

雄激素依赖性信号途径在CRPC的发展过程中发挥重要作用，尽管去势治疗后体内雄激素水平显著下降，但是AR及其介导的信号通路依然维持活跃状态，且雄激素表达适应性上调，这与CRPC的形成密切相关［5］。为了确保在持续低水平雄激素环境下雄激素仍能在前列腺癌进展为CRPC中发挥作用，机体能够通过多种途径再激活雄激素。雄激素再激活的主要途径有：（1）雄激素基因扩增与过表达及雄激素突变。未经治疗的前列腺癌中雄激素基因扩增及雄激素突变相对少见，但是在CRPC中较为常见。进行ADT治疗的患者中，由于雄激素剥夺后雄激素受体表达的负反馈调节，CRPC患者中常可观察到雄激素的过表达［6］，并且约45%～50%的CRPC患者中检测到雄激素基因的扩增［7］，尽可能使得雄激素在低水平雄激素情况下增加与配体结合率，从而有利于肿瘤细胞的生长［8］。CRPC患者中雄激素基因常发生点突变。点突变不但使原本为体内雄激素的拮抗剂转化成潜在的激动剂，而且还能使类固醇激素（如孕酮和雌激素等）原本对前列腺癌细胞无刺激作用的物质激活雄激素转录，从而促进肿瘤细胞的增殖，降低前列腺癌细胞对雄激素的依赖性［9］。此外，突变使雄激素的转录激活功能增强，因此在低雄激素浓度环境下前列腺癌细胞在激素剥夺治疗后仍能够无限制生长［10］。（2）雄激素剪接变异体（AR splicevariants，AR-Vs）持续处于激活状态可能是CRPC形成的重要机制。AR-Vs是全长雄激素受体（androgen receptor full length，AR-FL）的一部分（AR-V1到AR-V11）或者是丢失或跳过AR-FL部分外显子（AR-V12到AR-V14和AR-V567es）。AR-Vs在低雄激素环境下可形成二聚体并且能够激活雄激素信号通路，从而导致前列腺癌细胞的增殖，是CRPC形成的潜在因素。已鉴定出的AR-Vs中AR-V7和ARv567最常见。AR-V7是前列腺癌组织中表达量最高的雄激素变异体，ARV7能够在无雄激素环境下激活雄激素信号通路，招募辅助因子完成下游基因的转录激活。而作为主要的下游基因表达产物前列腺特异性抗原的表达增强也促进了前列腺癌细胞的生长，为前列腺癌向CRPC发展提供了合理的解释［11］。ARv567es可见于良性和恶性前列腺组织中，表达水平与雄激素呈负相关，在雄激素浓度降低时其可通过增强表达维持生理情况下细胞的增殖和生长［12］。（3）体内雄激素低浓度环境下，雄激素调节因子异常表达间接增强雄激素的转录活性，此外机体能够增强许多细胞因子、生长因子，如白介素-6、表皮生长因子等介导的信号通路，增加雄激素受体对残存雄激素的敏感性，从而导致去势抵抗。

1.2 雄激素非依赖性机制

（1）肿瘤干细胞形成机制：肿瘤干细胞具有自我更新的能力，并能多向分化产生异质性肿瘤细胞，在肿瘤复发与化疗耐药研究中获得极大关注。目前，肿瘤干细胞已在前列腺癌中成功被分离鉴定。前列腺癌干细胞不表达雄激素，其生长不依赖于雄激素，ADT治疗可使激素依赖的肿瘤细胞凋亡，但不表达雄激素的前列腺癌干细胞仍能存活并向CRPC进展［13］。（2）神经内分泌转化（neuroendocrine differentiation，NED）机制：近年研究发现前列腺癌神经内分泌转化的细胞通过自分泌和旁分泌的作用促进前列腺癌细胞的生长，被视为CRPC形成的重要机制。在低雄激素浓度环境诱导下，前列腺癌细胞转化为具有神经内分泌细胞样功能的肿瘤细胞。这些细胞不受雄激素调节，不表达雄激素和前列腺特异性抗原，也不依赖于雄激素信号通路，具有刺激周围肿瘤细胞发生激素抵抗的增殖作用，并且能够影响肿瘤的抗凋亡功能［14］。前列腺癌患者经ADT治疗后细胞发生NED的几率明显升高，并且治疗时间越长具有的侵袭性和转移性更强。

2 CRPC的治疗

2.1 内分泌治疗

雄激素受体信号通路的持续激活是CRPC形成的主要原因，因此通过抑制雄激素受体或是抑制雄激素产生过程中的关键酶类是治疗CRPC的可靠方法，故内分泌治疗在CPRC中仍有治疗价值［15］。（1）阿比特龙是睾酮合成途径关键酶-P450 17A1的的抑制剂，主要通过抑制雄激素的合成来发挥作用［16］。阿比特龙可阻断肾上腺和睾丸中雄激素的生物合成，可将血清中的睾酮水平降至1～2 ng/dL，从而造成一种“超去势”状态，现已成为CRPC患者的标准治疗。国外一项Ⅲ期临床试验研究的结果显示：阿比特龙明显延长多西他赛治疗后mCRPC患者的中位生存期，显著改善患者的身体功能状态，降低死亡风险［17］。另一项对于未接受化疗的mCRPC患者的临床试验中，分析结果显示，对无症状或仅有轻度症状的mCRPC患者而言，采用阿比特龙联合强的松治疗较单用强的松治疗能更显著地延缓影像学上进展的时间，并且采用阿比特龙治疗的患者其总体生存期得到了改善［18］。（2）恩杂鲁胺是新型雄激素受体拮抗剂，能有效抑制雄激素受体并阻断其活化，降低DNA结合效率及核转位，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用［19］。国外的Ⅲ期临床试验显示与对照组相比较，恩杂鲁胺可显著延长mCPRC患者的总体生存期，降低死亡风险［20］。PREVAIL临床试验的数据提示，对于未接受化疗的mCRPC患者，恩杂鲁胺可以明显延长他们的无进展生存期及总体生存期，还可推迟需要化疗的时问［21］。

近年阿比特龙和恩杂鲁胺已广泛应用于临床治疗，为CRPC患者的治疗提供了新途径。但依然有部分患者对上述两种药物产生耐药。虽然目前已经确定多种耐药机制，但哪一种或多种机制在耐药产生的过程中更为重要，目前尚不清楚，因此如何克服此类药物的耐药性成为目前研究的热点。

2.2 免疫治疗

机体的免疫系统能够通过抑制致肿瘤性炎症反应、消灭诱导肿瘤形成的病原体及直接破坏肿瘤细胞等多种机制发挥保护作用。并且CD8+T细胞、CD4+T细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等多种特异性免疫细胞也都在抗肿瘤免疫过程中发挥重要作用。（1）肿瘤疫苗：Sipuleuecl-T是第一个获得美国FDA批准并用于治疗恶性肿瘤的免疫调节疫苗，进入人体内通过诱导细胞自体免疫调节功能发挥其治疗作用。一项临床Ⅲ期试验（ IMPACT）结果显示治疗组较安慰剂组的中位生存期延长了4.1个月。3年存活率治疗组为31.7%，明显高于安慰剂组的23%［22］。Sipuleucel-T可用于治疗症状轻微或无症状的mCRPC患者，其优势在于不管患者以往是否接受过治疗，用药后均会产生抗原特异性免疫应答反应［23］。（2）免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂是通过抑制免疫检查点分子，重新激活T细胞的杀伤免疫作用，从而起到抑制肿瘤细胞的作用［24］。Ipilimumab是一种阻断CTLA-4的单克隆抗体。国外一项Ⅲ期临床研究，以多西他赛治疗失败、行放疗后的mCRPC患者为研究对象，结果显示Ipilimumab组出现用药后的免疫活化，患者6个月的无进展生存期为30.7%，而安慰剂组无进展生存期为18.1%，PSA水平下降（＞50%在任何时间）比安慰剂组更为明显［25］。另一项Ⅲ期临床试验中研究结果表明，400例mCRPC患者随机接受Ipilimumab或安慰剂治疗，接受Ipilimumab治疗的患者对比安慰剂治疗组，其无进展生存期延长了大约2个月，并且对前列腺抗原有更高的免疫应答反应［26］。T细胞表面分子PD-1与其配体PD-L1（或B7-H1）相互作用导致T细胞抑制。Pembrolizumab是PD-1抗体，一项研究显示Pembrolizumab与恩杂鲁胺联合治疗mCRPC患者，相对于单独使用恩杂鲁胺，20%的联合用药患者体内PSA表达水平下降了至少50%，并且部分患者在60周内病情无明显进展［27］。

近年来针对前列腺特异性膜抗原的CAR-T细胞治疗以及前列腺癌肿瘤微环境的药物研究也取得一定的进展，但临床疗效并不肯到，还需要进一步的研究来明确免疫疗法在晚期前列腺癌治疗中的作用。

2.3 分子靶向治疗

分子靶向药物主要是通过选择性抑制肿瘤特异性分子靶点而发挥治疗作用，近年逐步应用于临床治疗CRPC。（1）卡博替尼（Cabozantinib）是一种新型的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂［28］，其能同时作用于MET和VEGF2［29］。国外一项Ⅱ期临床研究结果显示，在171例CRPC患者中，卡博替尼组患者的平均无进展生存期为23.9周，相对于安慰剂组为5.9周，且骨痛症状比安慰剂组也有明显改善［30］。（2）地诺单抗（Denosumab）是全人源化免疫球蛋白G2单克隆抗体，作用靶点为核因子KB配体受体活化因子，能够破坏RANK/RANKL/OPG信号传导系统，从而阻止骨组织破坏，可显著延缓CRPC患者出现骨转移的时间［31-32］。一项多中心Ⅲ期随机对照临床试验中，地诺单抗组首次发生骨相关事件中位时间为20.7个月，对照组为17.1个月［33］。虽然分子靶向药物取得了一定的临床疗效目前，但分子靶向药物的穿透性、特异性以及机体对药物的耐药性等诸多问题仍需进一步临床研究解决［34］。

2.4 化疗药物

化疗是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌最常用的治疗发法。（1）多西他赛主要作用于肿瘤细胞微管，通过阻碍癌细胞有丝分裂，诱导肿瘤细胞凋亡，是国内目前治疗CRPC的一线化疗药物。在一项多中心随机对照临床试验（TAX327）中显示，1 000多例应用激素药物难以控制的转移性前列腺癌患者分为两组，分别接受多西他赛+强的松或者米托蒽醌+强的松治疗。结果显示多西他赛+强的松治疗组患者的中位生存期要比米托蒽醌+强的松对照组患者平均延长了2.4个月，并且在缓解骨痛症状以及控制前列腺特异性抗原等方面也优于对照组［35］。但是由于遗传性或获得性耐药，临床上出现多西他赛耐药的CRPC［36］。（2）卡巴他赛是新一代半合成的紫杉烷类药物，通过与微管蛋白结合使细胞进入有丝分裂期受到抑制，抑制癌细胞增殖［37］。卡巴他赛细胞毒性强，与造成多西他赛耐药的P-糖蛋白亲和力低，因此可用于治疗对多西他赛耐药CRPC。一项多中心Ⅲ期临床试验结果显示，与米多蒽醌相比，卡巴他赛联合泼尼松能显著提高mCRPC患者的总生存期［38］。但是该方案可导致比较严重的不良反应，容易引起中性粒细胞减少症，因此增加了用药风险。另外有研究显示卡巴他赛可作为多西他赛、恩杂鲁胺、阿比特龙等治疗失败后可供选择的有效治疗药物［39］。