药物涂层球囊的临床应用进展

2022-11-25刘房春张健

黑龙江医药 2022年1期

刘房春，张健

泰达国际心血管病医院心内三科，天津 300457

冠脉介入治疗是冠心病的主要治疗方法。30年来冠脉介入治疗经历了单纯球囊扩张时代、裸金属支架时代到药物洗脱支架时代，使术后靶血管的急性闭塞和再狭窄率明显降低，明显改善了患者的症状及预后。但是由于内皮化的延迟，药物洗脱支架（drug eluting stent， DES）存在支架内血栓及支架内再狭窄的风险［1］，而且DES对于大血管病变、小血管病变、分叉病变等原位病变方面效果不理想。药物涂层球囊（DCB）可以通过球囊扩张将药物释放至血管壁，抑制新生内膜的增生，从而起到预防再狭窄的作用，在小血管病变、弥漫性病变及支架内再狭窄中显示出优越性。

1 DCB的作用机制

目前上市的DCB产品中均以使用紫杉醇作为药物涂层，紫杉醇脂溶性好，其抗增殖作用稳定。DCB的主要作用机制为：（1）抗组织增生作用，细胞摄取药物后结合与微管蛋白导致微管功能障碍，从而抑制细胞分裂和转移，从而抑制细胞增殖［2］。（2）DCB释放药物，球囊扩张贴覆于血管壁提供了充分的接触面积，使药物能被血管壁迅速摄取，血管壁对药物吸收具有均一性［3］。（3）药物还可抑制平滑肌细胞的迁移和表型的改变，从而抑制内膜增生性炎症反应［4］。（4）DCB无聚合物基质的残留及金属网格［5］，从而减少了内膜炎症反应，极大减少血栓形成的风险，且可缩短双联抗血小板的时间，为不能耐受双联抗血小板聚集及近期需要手术病人提供了治疗选择。本文主要对DCB在支架内再狭窄、分叉病变与小血管病变、急性心肌梗死等原位血管病变中的临床应用进行综述。

2 DCB的循证研究和临床应用

2.1 DCB在支架内再狭窄的应用

DCB的临床研究为治疗支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR），积累了最多的循证医学证据。Scheller等［6］研究显示紫杉醇DCB治疗ISR的临床预试验结果，证明了DCB安全更高效。有研究结果表明在2年随访期未发生支架内血栓事件，证明了DCB在治疗ISR的安全性和有效性，而且可降低再次血运重建的发生率［7］。

PEPCAD II研究［8］比较了紫杉醇DCB与第一代药物洗脱支架（Taxus）治疗ISR的疗效，随访6个月发现，DCB组晚期官腔的丢失［（0.17±0.42）mm vs（0.38±0.61）mm，P=0.03］、ISR（3.4%vs20.4%，P=0.01）及靶血管的血运重建率（3.1%vs 16.7%，P=0.02）均低于DES组。且12个月随访主要不良心血管事件的发生率及血运重建率也低于DES组。此研究相关3年［9-10］随访也证实了DCB的安全性和有效性。

PEPCAD china研究［11］对DCB与DES治疗ISR的对比发现，DCB组的晚期官腔丢失非劣于DES组［（0.5±0.5）mm vs（0.6±0.6）mm，P非劣效=0.0005］，12个月主要不良心血管事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。此研究结果表明了DCB不劣于DES，同时为支架内再狭窄的治疗提供了一种有效的治疗方法。此研究的2年随访结果也表明DCB明显降低患者的全因死亡及心血管死亡率。The RESTORE ISR China Randomized Trial评估了第一代Restore DCB和SeQuent Please DCB在DES-ISR中的应用，1年随访结果表明两组靶血管管腔狭窄程度相当［12］。一项Meta分析（共1 976例ISR患者，其中DCB治疗1 033例）结果显示：两组的全因死亡、心血管死亡及靶病变再次血运重建率相当［13］。因此，2018年ESC《血运重建指南》推荐DCB治疗支架内再狭窄为I（A）类指征。

2.2 DCB在小血管病变中的应用

小血管病变（直径介于2.0～2.8mm）占冠脉介入治疗的30%，其介入治疗仍存在较高的再狭窄率，置入裸支架后再狭窄率高达25%，置入药物洗脱支架后再狭窄为5%～25%。而且DCB具有良好的通过性能，避免出现支架植入困难的情况。首个DCB治疗小血管病变的临床研究，共入组114例患者，其中DCB组82例，DCB加裸支架组32例，主要临床终点为6个月的管腔丢失，次要临床终点为6个月的再狭窄率及1～3年的MACE的发生率［14］。6个月结果显示：DCB组的晚期管腔丢失显著低于DCB加裸支架组（0.16±0.38）mm vs（0.73±0.74）mm。DCB组再狭窄率更低（5.5%vs 44.8%）。36个月的MACE发生率DCB组更低（6.1%vs 37.5%）。靶血管的血运重建率DCB更低（4.9%vs 28.1%）。BELLO研究是比较DCB和紫杉醇洗脱支架（PES）治疗小血管病变（直径＜2.8 mm）的临床随机试验，24个月随访显示，DCB组MACE发生率和靶血管的血运重建率低于PES组（14.8% vs 25.3%，P=0.08；6.8%vs 12.1%，P=0.25）［15］。BASKET-SMALL2研究是关于DCB和DES在小血管病变的一项大型随机对照研究［16］，共入组758例患者（DCB组382例，DES组376例），12个月的MACE发生率，两组差异无统计学意义（DCB 7.5%vs DES 7.3%，P=0.918）。RESTORE SVD随机试验比较了256例2.0～2.75 mm原位病变应用DCB和佐他莫司洗脱支架治疗的效果［17］，DCB组和药物洗脱支架组2年靶病变血运重建方面差异无统计学意义（5.2% vs 3.7%，P=0.75）。根据以上研究结果，DCB是治疗小血管病变的一种有效选择。对于小血管病变DCB可能是DES的替代方案，具有正性血管重构和缩短双重抗血小板治疗的优势。然而对于小于2.0 mm的非常小的冠状动脉血管应采用冠状动脉球囊扩张术或最佳的药物治疗，特别是在慢性冠状动脉综合征的患者中。

2.3 DCB在分叉病变中的应用

分叉病变一直是冠脉介入治疗中比较棘手的问题，无论是采用单支架技术还是复杂的双支架技术（crush、cullote等），但是PCI术后MACE及边支闭塞的发生率高达15%～20%［17］。

PEPCAD V分叉病变研究［18］共入选了28例分叉病变的患者，研究结果显示，随访9个月结果发现主支和分支晚期官腔丢失分别为（0.38±0.46）mm和（0.21±0.48）mm，说明DCB治疗分叉病变具有可行性。Stella研究［19］显示DCB组较普通球囊组在分叉病变中更具优势。DEBSIDE分叉病变研究［20］显示，12个月随访结果显示主支及的边支的靶病变的血运重建率分别为10%和2%，进一步验证了PEPCAD-BIF的研究结果。因此，DCB为分叉病变的治疗提供了一种新的方法和策略，但是需进一步大规模的临床研究。

2.4 DCB在原发大血管病变中的应用

近年来，多个国家推荐使用DCB治疗原发大血管病变（直径大于2.8 mm），因此循证医学症状也随之增多。季福绥团队研究［22］共纳入595处病变，其中222例为大血管病变，随访显示主要心血管不良事件大血管病变组低于小血管病变组（0.0% vs 1.4%），靶血管血运重建率较低（0.0%vs 1.1%）。国外DEBUT研究［23］把出血高风险需要介入治疗的患者分为DCB组（81例）和BMS组（82例），术后9个月随访显示，DCB组靶病变血运重建率低（0.0%vs 6%），主要心血管不良事件DCB组更低。有研究表明观察DEB治疗冠状动脉原位大血管病变（直径≥3.0 mm）的疗效和安全性，共入选118例患者（135例病变），随访12个月的靶病变血运重建例数为4例，占3.4%，总的血运重建数为13例，占11.0%[24]。此研究进一步证实了DEB在原位病变大血管中应用的安全性和有效性。因此，DCB治疗原发大血管病变是安全和有效，但是与DES的比较尚缺乏大规模的随机对照试验，这是未来的研究方向之一。

2.5 DCB在急性心肌梗死中应用

冠脉介入治疗是目前急性心肌梗死最佳的治疗方法，从经皮冠状动脉成形术到裸支架植入，以及目前广为应用的药物洗脱支架。介入治疗可以缓解冠脉狭窄、缩小梗死范围，改善患者临床预后。但是，由于支架内再狭窄、植入后早期和晚期支架血栓形成原因，需要长期的双重抗血小板治疗，从而增加出血风险。晚期支架相关的主要心血管不良事件发生在PCI术后1～5年之间，这也成为临床上一个治疗挑战。由于DCB的无金属网格植入、抗增殖药物涂层均匀传递以及抑制了内皮细胞炎症，充分体现了其在急性心肌梗死治疗中有理论上的治疗优势。目前关于DCB应用于急性心肌梗死的研究相对较少。PAPPA研究［25］是第一个观察DCB在直接PCI中安全和有效性的临床试验，共入组100例STEME患者，其中59例患者行DCB血管成形术，41例患者因C-F型夹层行紧急支架植入治疗，1年的随访结果显示，仅5例发生了M A C E事件，结果表明单用DCB治疗是安全有效的。该研究的主要缺陷是单中心、缺乏长期的随访结果。有研究表明比较急性ST段抬高型心肌梗死患者应用DCB和药物涂层支架（DES）后临床及造影结果［26］。75例患者随机分为DCB组和DES组，主要研究终点是主要心血管不良事件和6个月晚期官腔丢失。6个月结果显示，只有DES组不良事件发生率为5.4%，晚期官腔的丢失DCB组优于DES组（-0.09±0.09）mm vs（0.10±0.19）mm。该研究显示急性ST段抬高型心肌梗死患者单纯应用DCB治疗6月后具有较好的临床和造影结果。 REVELATION研究［27］是最近发表的评估在急性ST段抬高型心肌梗死患者中使用DCB和DES的疗效和安全性。在这项前瞻性随机对照试验中，120例患者按1：1接受DCB或DES治疗，主要终点为9个月的冠脉血流储备分数结果(FFR)。随访9个月时，DCB组平均FFR为0.92±0.05，DES组为，差异无统计学意义（0.91±0.06，P=0.27）。此外，DCB组和DES组在晚期官腔丢失和临床预后方面没有显著差异。该研究表明单纯DCB治疗在疗效和安全性方面不劣于DES。PEPCAD NSTEMI研究［28］共入选 210例患者，分为支架组（其中裸支架56%，DES44%）和DCB组（85%单纯DCB，15%补救支架），主要终点是靶病变失败率，次要终点包括主要不良心血管和个体的临床终点。在（9.2±0.7）月的随访中，DCB靶病变失败率方面优于支架，并且在死亡、心肌梗死和靶病变血运重建方面和支架治疗之间没有显著差异。此研究是第一个证明DCB对急性非ST段抬高型心肌梗死患者的安全性和有效性的试验。张大鹏等研究［29］对比(DCB)与药物洗脱支架(DES)在接受急诊冠状动脉介入治疗的急性心肌梗死患者中的有效性与安全性。共入组380例心肌梗死患者，其中接受DCB治疗者180例(DCB组)，置入DES者200例，比较两组患者的预后。结果显示对于接受急诊介入治疗的急性心肌梗死患者，使用DCB与DES同样安全、有效，使用DCB治疗者的术中冠状动脉夹层发生率高于DES，但多为B型以下。

2.6 DCB在其他病变中的应用

DCB在弥漫性病变、钙化病变及慢性闭塞病变中进行了探索性研究，王鹤儒等［30］研究纳入仅用DCB治疗的CTO患者，共34例，其中24例(79.40%)再通满意，再狭窄率11.8%。Basavarajaiah等［31］研究表明，DCB在小而长的弥漫性病变患者中有更好的疗效。Rissanen等［32］研究共入选65例患者的82处钙化病变，在充分旋磨后采用DCB处理，术后给予双联抗血小板聚集1个月后改为单抗治疗，研究结果显示12个月及24个月的主要心血管不良事件发生率分别为14%和20%，靶病变重建率分别为1.5%和3.0%。该研究表明DCB在充分旋磨后的钙化病变中应用DCB是安全和有效的。但目前仍需进一步大规模的临床研究证实DCB的有效性和安全性。