射血分数恢复型心力衰竭的临床研究进展

陈希瑶，张富洋

作者单位：1 710032 西安,空军军医大学西京医院老年病科; 2 710032 西安,空军军医大学西京医院心血管内科

心力衰竭（心衰）是多种心血管疾病进展到终末期的一种临床综合征。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》根据心衰患者的左室射血分数（LVEF）将其分为3种临床类型[1]。其中，LVEF＜40%为射血分数降低型心衰（HFrEF）；LVEF≥50%为射血分数保留型心衰（HFpEF）；LVEF在40%～49%之间为射血分数中间值型心衰（HFmrEF）。随着神经内分泌拮抗剂的广泛应用及心脏辅助器械疗法的进步，心衰患者的临床症状和预后均得到了不同程度的改善[2]。其中，越来越多的HFrEF患者经治疗后发生了心室逆向重构，心脏功能可部分或完全改善，进一步导致LVEF部分或完全的恢复。这部分心衰患者称为射血分数恢复型（或改善型）心衰（HFrecEF）[3]。自2013年美国心脏病学会/美国心脏协会发布的心衰管理指南明确提出HFrecEF的概念后，学界已逐渐认识到HFrecEF较其他心衰类型具有其独特的病理生理学机制、临床特征及预后[3]。加深对HFrecEF这一新的心衰临床分型的了解，有助于提高心衰精细化、个体化防治水平。因此，本文就HFrecEF的定义、病理生理特点、临床特征、治疗及预后等方面的研究进展作一综述。

1 HFrecEF的定义

HFrecEF是指既往LVEF＜40%、自发或经治疗后出现LVEF改善的心衰患者。目前对HFrecEF尚缺乏统一且明确的定义。2011年Punnoose等观察到，约70%的LVEF正常的心衰患者此前出现过LVEF降低，并首次将基线LVEF＜40%而后恢复至≥40%的这部分心衰患者定义为HFrecEF[4]。之后的多个临床试验将LVEF恢复的临界值分别定义为40%～50%不等，缺乏统一的LVEF恢复的临界值定义[4-6]。2013年美国心脏病学会/美国心脏协会心衰管理指南首次引入HFrecEF概念时将其定义为“既往LVEF降低，LVEF得到改善或恢复的患者”[3]。该定义也未明确给出关于LVEF恢复的临界值的定义。基于上述问题，2020年Journal of American College of Cardiology（JACC）杂志组织撰写的HFrecEF专家共识进一步完善了HFrecEF概念[7]。根据该共识，HFrecEF的诊断应具备两个关键点：①记录到的基线LVEF＜40%；②与基线相比，LVEF提高的绝对值超过10%或LVEF＞40%[7]。该定义明确指出HFrecEF指的是较基线LVEF有明显改善的HFrEF患者，而不是LVEF＞50%却仍有心衰症状的HFpEF患者。同时，该共识提出了HFrecEF患者应进一步细分为两个亚群，即基线LVEF＜40%的HFrEF患者经治疗后完全恢复（LVEF＞50%）和部分恢复（LVEF处于40%～50%间）[7]。

2 HFrecEF的病理生理学特点

病理性重构是导致心衰的结构基础。病理性心脏重构造成心脏收缩-舒张功能障碍，LVEF降低，最终导致HFrEF患者临床症状的出现[8]。反之，HFrEF患者症状改善转变为HFrecEF时，心脏发生了趋向于正常心脏结构改变的逆向重构。本质上，逆向重构是病理性重构的反过程，是衰竭心脏脱离致病因素自发地或经药物/器械治疗后趋向正常心肌结构和功能发生的改善性变化[9]。与病理性重构的表现相反，逆向重构主要表现为心肌细胞的结构与功能、细胞外基质、基因表达与转录等向正常心脏趋向恢复，如心肌细胞去肥大、兴奋-收缩偶联恢复、细胞外基质胶原含量降低、心肌微循环的改善、病理性重构过程中启动的胎儿基因表达关闭等[9]。一方面，逆向重构可能是心脏脱离了短暂性、可逆性损伤（如病毒感染、毒性产物及炎症反应）后自行发生的部分缓解或完全恢复[10]。另一方面，虽然缺血、压力负荷或遗传性因素等永久性损伤导致的病理性重构不易逆转，临床已经证实这些因素导致的HFrEF患者，在接受药物或器械治疗后也会出现的心脏病理性重构的减轻和趋向正常化的逆向重构[10]。逆向重构是LVEF提高和HFrecEF患者临床症状改善的关键。然而，HFrecEF和逆向重构的病理生理机制尚不完全清楚，需大量基础和临床研究阐明，以更好地诊治HFrecEF[10]。

3 HFrecEF患者的临床特征

从病因上来看，与HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者的病因多为非缺血性的（约60%），常无心肌梗死病史，更多地涵盖了一些短暂、可逆因素（如心动过速导致的心肌病、心肌炎及药物不当使用等），HFrecEF患者则较少合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、高血压、糖尿病、心房颤动、慢性肾病、睡眠呼吸暂停综合征等疾病[11,12]。从临床特征看，与HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者年龄更低，男性比例更多，心衰症状更轻，病程更短，使用心衰症状控制药物（如地高辛和利尿剂）更少，置入心脏再同步化治疗（CRT）和植入式心脏除颤器（ICD）的比例也更低[12]。HFrecEF患者的心脏电活动可能较HFpEF患者更稳定，其抗心律失常药物的使用率更低[11]。分子标志物水平上，HFrecEF患者的肌钙蛋白I、脑钠肽、可溶性生长刺激表达基因2、尿酸及肌酐等器官损伤标志物水平更低[11,12]。从心脏超声指标来看，与HFrEF患者相比，HFrecEF患者左心室收缩末期和舒张末期内径更小，左心室收缩功能的指标更好[12]。采用斑点追踪超声心动图测量左心室整体纵向应变（GLS）来评估左心室整体收缩功能时发现，HFrecEF患者的左心室整体收缩功能较其他类型心衰患者更好[13]。无论从病因、合并症、症状、心脏功能或分子标志物等多个层面评估，HFrecEF患者较HFrEF和HFpEF患者均有一定改善趋势。值得注意的是，HFrecEF患者的心衰标志物水平（如脑钠肽）仍高于正常水平，较正常人群仍有较高的心衰住院和心血管死亡事件发生率，提示此类患者残留有心衰风险，应与正常人群区别[11]。

4 HFrecEF患者的治疗

目前，已证实多个药物或器械疗法可诱导HFrEF患者发生心脏逆向重构，提高左心室收缩功能，促使HFrEF向HFrecEF转变。这些药物和器械包括：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻断剂（ARB）、β受体阻断剂、醛固酮受体阻断剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、左心室辅助装置、CRT、充分的血运重建及生活方式干预（戒烟酒、限盐、积极运动）等[14]。目前，优化心衰药物治疗方案（主要是神经内分泌拮抗剂）是HFrEF患者心脏发生逆向重构和促使其向HFrecEF转变的关键[14]。其中，β受体阻滞剂可能是与心脏逆向重构关系最密切的药物，心脏磁共振评估显示HFrEF患者接受美托洛尔充分治疗6个月后其LVEF可显著提高28%[15]。由于上述神经内分泌拮抗剂类药物与心衰疗效存在着剂量-效应关系，尽早滴定到HFrEF患者的最大耐受剂量可能会更好地促进其向HFrecEF转变[7]。

当HFrEF患者转变为HFrecEF后能否停用一种或全部抗心衰药物仍是一个未解决的临床问题。Halliday等发现，51例经药物治疗后无症状的HFrEF患者被随机分配到阶段性停药组和继续药物治疗组后6个月内，阶段性停药组的25例患者中，11例复发心衰（复发率为44%），而继续药物治疗组的25例患者中，9例复发心衰（复发率为36%）。两组均无死亡发生[16]。Swedberg等发现，15例HFrecEF患者停用β受体阻滞剂72 d后LVEF从46%降至35%，其中猝死1例[17]。这些研究提供了两个重要的线索，一是HFrecEF患者LVEF的恢复不代表其心肌的完全康复，仍具有较正常人群更高的心衰和死亡风险。如果HFrecEF患者复发心衰或再次出现LVEF降低，那么该患者很难再次从心肌损伤中恢复并出现LVEF增高[7]。因此，2020年JACC杂志发表的HFrecEF专家共识建议，如无明确的证据支持HFrecEF患者停药，则患者需继续服用药物来降低心衰复发风险[7]。另一方面，这些研究中HFrecEF患者的再次心衰均发生于停药数月后，提示HFrecEF患者由于合并症或其他临床目的需短期（数周或数天内）停用抗心衰药物是安全的[7]。

5 HFrecEF患者的预后

总体来说，与HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者的预后更好，其远期住院率和死亡率均下降。一项随访研究发现，HFrecEF患者3年内心血管死亡率为4.8%，远低于HFrEF患者（16.3%）和HFpEF患者（13.2%）[11]。与HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者的全因死亡率和发展到终末期需心脏移植和机械辅助的风险分别降低2～4倍[11]。然而， HFrecEF患者较正常人群仍具有较高的心衰和死亡风险。Basuray等[11]研究发现，约50%的HFrecEF患者随访6年内出现心衰导致的再次入院，约20%的患者出现死亡、接受心脏移植或左心室辅助装置治疗。Merlo等[6]随访了408例持续使用抗心衰药物治疗的HFrecEF患者，发现100个月的随访期内37%的患者再次出现了LVEF降低至40%以下，其中5%的患者出现死亡或进展到需心脏移植的终末期心衰。De Groote等[18]研究发现，174例持续使用抗心衰药物的HFrecEF患者在随访的8年内，约25%的患者再次出现LVEF的降低。这些证据提示，HFrecEF患者较正常人群仍残留心血管事件风险，可能出现心衰的恶化和复发，甚至死亡。医生需根据HFrecEF患者自身特点制定长期稳定的随访、监测和规范化抗心衰治疗策略。

6 总结

作为一种新近被提出的心衰临床类型，我们对于HFrecEF的认识非常有限。尽管如此，临床证据已表明HFrecEF较其他心衰类型具有其独特的病因、病理生理机制、临床特征、治疗策略和预后。HFrecEF患者出现了心脏逆向重构和LVEF恢复，但不代表其心肌完全康复，此类人群仍面临着未来较高的心血管事件风险。因此，需大量的基础和前瞻性临床研究来明确HFrecEF定义；阐明心脏逆向重构的细胞、分子机制；寻找针对HFrecEF的风险预警因子及制定精准化和个体化的随访、管理和治疗策略。