双抗和单抗血小板治疗对经导管主动脉瓣置换术预后影响的比较

马国栋，丁晓松，周力，沈爱东，李虹伟,2

随着人口老龄化，主动脉瓣狭窄（AS）的发病率逐渐上升。法国的一项研究显示，2006～2016年因AS住院的患者增加了近60%，这些患者1年的全因死亡率超过10%[1]。主动脉瓣狭窄与很多因素有关，包括高龄、高血压、糖尿病、肾功能不全、先天性二叶瓣畸形及脂蛋白a升高等[2]。经导管主动脉瓣置换术（TAVR）是近年来结构性心脏病介入治疗方面的重要进展之一，适用于伴有症状的重度AS患者，尤其是对外科换瓣存在禁忌或高风险的患者[3]。随着TAVR技术的进步和手术成功率的提高，手术相关死亡率越来越低，但卒中和出血仍是影响TAVR术后患者预后的重要因素[4,5]。虽然近期有研究关注置换瓣膜的血栓形成、继发卒中和影响瓣膜使用寿命等问题[6]，也有研究提出术后应用口服抗凝剂以降低血栓风险，但目前TAVR术后的抗栓仍然以阿司匹林和氯吡格雷双抗血小板治疗（DAPT）为主[3]。近期新的研究显示，相对于DAPT，单抗血小板治疗（SAPT）可能更有利于改善TAVR患者的预后。因此，我们就近年来这方面研究进行了系统评价及Meta分析，以进一步探讨该问题。

1 资料与方法

1.1 纳入标准纳入文献需同时满足以下条件：①为队列研究或随机对照研究；②行TAVR治疗的患者；③干预措施：SAPT；对照组为DAPT；④预后指标：（至少报道以下预后指标之一）术后1月、3月、6月、1年及以上的全因死亡、卒中、大出血或危及生命的出血。

1.2 排除标准出现以下情况之一的文献将被排除：①无法获得原始数据；②重复发表的文献。

1.3 检索策略系统检索了Embase、Medline和Cochrane数据库，检索时间范围为建库至2020年12月，计算机检索和手工检索相结合，必要时向原作者索取原始数据。检索关键词为：transcatheter aortic valve replacement、antiplatelet therapy。研究类型限定为队列研究或随机对照研究，没有语言限制。

1.4 文献筛选由两位研究者独立筛选所有符合纳入标准的研究，如存在争议，则向第三位研究者咨询并进行讨论以决定是否纳入该研究。

1.5 资料提取由两位研究者独立提取所纳入的研究原始数据并互相核对，如存在争议，则向第三位研究者咨询并讨论最终处理方法。所提取的原始数据包括研究类型、患者年龄、性别比例、干预方案、对照方案及全部预后。

1.6 质量评估由两位研究者独立应用Cochrane偏倚风险评估工具对所纳入的全部研究进行偏倚风险评估，如果存在争议，则向第三位研究者咨询并讨论，然后最终决定处理方案。

1.7 统计学方法所有的统计分析通过Stata（version 12.0. StataCorp LP, USA.）完成。描述性统计量如果为分类变量用例数（构成比）表示，连续变量用均数±标准差（±s）表示。统计学异质性通过I2判断（0～40%：可能不重要；30%～60%：可能存在中度异质性；50%～90%：可能存在显著异质性；75%～100%：可能存在巨大异质性）。I2＜50%时以固定效应模型分析，I2＞50%时以随机效应模型分析。效应量以相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）表示。以双侧P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果共有10篇文献需要获取全文来判断是否符合纳入标准，最终1篇文献被排除，有9篇文献符合纳入标准，图1。

图1 研究筛选流程图

2.2 纳入研究和患者特征最终纳入的9项研究，总计3204例患者。其中队列研究有5项共计2118例患者；随机对照研究有4项，共计1086例患者，表1～3。

表1 纳入研究特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 全因死亡率通过我们的分析发现，对于接受TAVR手术的患者，3个月内全因死亡率SAPT组低于DAPT组（RR=0.50，95%CI：0.31～0.82），图2。6个月以上全因死亡率，SAPT组和DAPT组无明显差异（RR=0.97，95%CI：0.81～1.17），图3。

图2 3个月内全因死亡森林图

图3 6个月以上全因死亡森林图

2.3.2 卒中通过我们的分析发现，对于接受TAVR手术的患者，3个月内卒中发生率SAPT组和DAPT组无明显差异（RR=0.65，95%CI：0.32～1.31），图4。6个月以上卒中发生率，SAPT组和DAPT组无明显差异（RR=0.42，95%CI：0.17～1.04），图5。

图4 3个月内卒中森林图

图5 6个月以上卒中森林图

2.3.3 出血通过分析发现，对于接受TAVR手术的患者，3个月内LT/MB发生率SAPT组低于DAPT组（RR=0.55，95%CI：0.44～0.69），图6。6个月以上LT/MB发生率，SAPT组低于DAPT组（RR=0.36，95%CI：0.22～0.59），图7。

图6 3个月内LT/MB森林图

图7 6个月以上LT/MB森林图

表2 纳入患者特征-1

3 讨论

本分析共纳入了9项研究，其中5项队列研究，4项随机对照研究，共3204例患者。研究发现对于接受TAVR手术的患者，应用SAPT与DAPT相比，3月内及6月以上全因死亡率及卒中发生率并未增加，但是SAPT组3月内及6月以上LT/MB发生率明显低于DAPT组。研究结果提示，对于接受TAVR手术的患者，相对于DAPT方案，采用SAPT方案不会增加近期及远期全因死亡率及卒中发生率，而且会明显降低LT/MB风险。

表3 纳入患者特征-2

接受TAVR手术的患者，除人工瓣膜形成血栓以外，操作因素以及手术过程中对自体瓣膜进行扩张时产生的碎屑也会导致动脉栓塞，抗栓治疗的目的在于降低术后血栓栓塞风险。PARTNER 2A和SURTAVI研究显示，对于中度手术风险的患者TAVR术后30 d内脑缺血和大出血风险分别为5%和10%[4,5]。近期研究也显示，人工瓣膜血栓可以导致栓塞和降低瓣膜使用寿命[6]。所以，TAVR术后常规应用抗栓治疗是必要和必需的。如果患者合并房颤等其他需要加强抗栓治疗的因素，抗栓方案的制定需根据患者具体情况，综合权衡栓塞和出血的风险。对于不合并上述情况的患者，现有指南推荐首选抗血小板治疗[3]。

由于接受TAVR手术的患者往往合并增加出血或栓塞风险的临床情况，加上TAVR手术本身的复杂及高风险，术后的抗栓治疗也是一把双刃剑，抗栓强度不够和过度都会给患者预后带来不利的影响。究竟是SAPT还是DAPT更有利于患者，目前研究存在争议。多项研究显示，SAPT并未增加TAVR术后短期及长期全因死亡率和卒中发生率，反而出血风险更低[7,9,10,12]。近期一项研究显示，相对于SAPT，DAPT没有降低TAVR或外科换瓣术后血栓形成风险[16]。既往比较SAPT和DAPT方案的Meta分析结论也不一致。Aryal等发现TAVR术后采用DAPT抗栓方案增加出血风险但并未降低卒中发生率[17]。Verdoia等报道采用DAPT方案可以降低死亡率和卒中发生率，同时并未增加出血风险[18]。

因此，我们进行了系统文献检索，并在严格筛选的前提下纳入了尽可能多的研究，并按研究类型的不同进行了亚组分析，得出了较为一致的结论。我们的研究也是目前纳入研究和患者数目最多的Meta分析。从当前研究结果进一步分析，TAVR术后采用DAPT抗栓方案并不能降低患者近期及远期全因死亡率和卒中发生率，但带来的出血风险是显而易见的。提示我们，TAVR术后采用SAPT方案可能更利于改善患者预后，尤其对于出血高风险的患者，采用SAPT抗栓方案可能更有利于在不增加患者死亡及卒中风险的情况下降低出血风险。而对于出血风险较低的患者，采用DAPT方案还是SAPT方案可能对患者的预后影响不大。

本研究不足之处为：纳入的随机对照试验数目较少，部分样本量较小。随着TAVR技术的推广和不断完善，开展多中心大规模随机对照研究来检验这一结论也变得更为可行。