心房颤动患者发生抗凝相关出血的影响因素及评估研究进展

李晓玲，何金爱，曾庆威，贺金薇，王鹤锦

(1.暨南大学 护理学院，广东 广州 510630；

心房颤动(atrial fibrillation，AF)，简称房颤，是最常见的室上性心律失常之一，截至2019年，全球AF(包括心房扑动)患者约5970万例，紊乱的房律易导致血栓形成，可使卒中风险增加4～5倍[1]。因此，抗凝为治疗AF的核心策略和必要手段，但其在预防栓塞的同时也增加了出血的风险。目前常用抗凝剂包括维生素k拮抗剂华法林及非维生素K 类口服抗凝药物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOACs)，而华法林使用过程中需密切监测国际标准化比值(international normalized ratio,INR)。当INR>4.0时，各类出血并发症显著增多，而NOACs与华法林相比，颅内出血率降低52%，但胃肠道出血风险增加25%[1]。目前，国内对抗凝出血影响因素及评估工具的探讨较少。本文概述AF患者发生抗凝相关出血的现状，分析其影响因素，总结出血的评估工具并分析其特点、适用对象及问题，以期为早期识别并管理抗凝出血提供参考。

1 抗凝相关出血的现状

1.1 主要出血或大出血 抗凝相关出血分为主要出血(大出血)及非主要出血(非大出血)。根据国际血栓和止血学会标准，大出血是指临床上明显、需住院治疗的出血，伴随着至少2 g/dL血红蛋白水平的下降，或需输血≥2单位的出血及发生在颅内、胃肠内、眼内、椎管内、关节内、心包、腹膜后等部位，或导致死亡的出血[2]。研究[3]显示，大出血整体发生率每年约4.3%，最常见部位是胃肠道(31%)、颅内(22%)，严重威胁患者生命安全。

1.2 非主要出血或非大出血 非大出血被认为是临床相关的急性或亚急性出血，不符合大出血标准、非严重或轻微出血[4]。整体上非大出血发生率是大出血的3倍，最常见的非大出血是血尿(16.4%)、鼻出血(14.8%)、胃肠道(13.3%)、血肿(11.5%)和瘀伤/瘀斑(10.1%)[4]。虽然非大出血事件对患者生命安全威胁性相对较小，但也给其带来了不同程度的生理心理及经济负担，并在一定程度上影响了后续抗凝治疗。

2 发生抗凝相关出血的影响因素

2.1 生理因素 AF患者接受抗凝治疗因生理基线及基础身体健康状况不同，其发生抗凝相关出血风险也不一样。研究[3,5]证实，高血压、贫血、老年、出血史、卒中史、肝肾功能受损、透析依赖的肾脏疾病或肾移植、遗传因素、高敏感性肌钙蛋白、生长分化因子-1是增加出血风险的危险因素；糖尿病是出血的独立危险因素，其影响往往被肾功能不全所掩盖。女性相比于男性发生主要出血率较低。值得注意的是，体重对出血的影响未明确。有研究[6]显示，肥胖患者发生栓塞和出血的风险均较高，NOACs虽可降低栓塞风险，但也增加了出血风险。出于药物使用安全考虑，有指南[7]指出，体重>120 kg或体重指数>40 kg/m2的患者应避免使用NOACs。如需使用，应严密监测药物在体内的代谢情况。对于体重较低的患者，目前仍无明确的NOACs使用指导。有研究[8]显示，体重<50 kg是增加出血风险的独立预测因素，原因可能是体重较低的患者使用NOACs或华法林推荐剂量时容易剂量过大。

2.2 药物因素 患者抗凝治疗同时，使用其他药物会增加出血风险。研究[3,9]指出，胃抗酸药物会增加出血风险，阿司匹林和非甾体抗炎药物等易出血药物的同时使用，可独立增加约30%的大出血风险。联合使用某些与NOACs共享代谢通路的药物会增加出血风险，包括渗透性糖蛋白竞争剂及细胞色素诱导或抑制剂，如胺碘酮、氟康唑、利福平及抗癫痫药。Wang等[10]对使用NOACs进行抗凝治疗的104 319例AF患者进行回顾性队列研究发现，有15.3%的患者同时服用抗癫痫药，其大出血发生率比单独使用NOACs高。台湾一项研究[11]也证实，不过该研究中还发现同时使用阿托伐他汀、红霉素或克拉霉素调整后的出血率比单独使用NOACs低，这可能与药物主要益处有关。如研究[12]表明，他汀类药物可有效降低高脂血症患者的脑出血风险；克拉霉素能降低幽门螺杆菌感染，从而降低由此引起的消化性溃疡出血风险[13]。但也有研究[14]显示，克拉霉素会影响NOACs代谢，增加其在血浆的活性，从而增加大出血风险。

2.3 食物因素 某些食物与华法林抗凝作用存在交互作用，可导致出血风险升高。研究[15]显示，某些富含维生素K的绿叶蔬菜，可促进和调节促凝血因子(VII、IX、X)的产生。当摄入过量时，会降低华法林的抗凝作用；而当完全不摄入或摄入过少时，华法林抗凝作用可能会过度，从而增加出血风险。Violi等[15]对包括2项饮食干预试验和9项观察性研究进行系统分析发现，维生素K 的饮食中位数摄入量为76～217μg/d，这可以维持华法林抗凝作用；而当摄入量>150 μg/d时，可能会降低抗凝作用。建议应避免短时间内饮食结构调整过大，维持低维生素K的摄入。然而，该研究[15]也指出，对于维生素K摄入量还缺少严格的对照试验，仍需进一步研究给予证据支持。

2.4 管理因素 有效抗凝管理可降低出血风险，包括患者自我管理及医疗管理。多项研究[16-17]显示，目前AF患者华法林自我管理水平不容乐观，表现在患者对肢体栓塞征象及出血监测、生活方式管理(饮食、运动等)及用药调整或病情变化时INR的监测管理等；且患者自我管理能力可受到文化程度、年龄、经济、疾病感知、服药信念(必要及顾虑信念)等影响，呈现较大差异。王广宁等[17]研究显示，部分患者认为抗凝风险大于获益，从而影响其自我管理，而不良自我管理会增加风险，形成恶行循环。提示医护工作者可参照相关理论设计方案，如健康信念模式[18]，有针对性地提高患者疾病感知、服药信念等，促进患者自我管理，从而减少出血风险。此外，护理人员对患者规范抗凝管理也并不乐观。目前，整体抗凝治疗达标率仍较低，对患者健康指导以及出院后的护理及监督仍不到位[19]。有研究[20]显示，AF患者有主动寻求信息的行为，但表现在互联网上搜索相关知识，提示对患者健康指导仍需加强；患者亦有情感教育需求，主要表现为对出血等的焦虑；此外，患者对知识理解存在偏差或误解，对教育方式亦有偏好。

3 抗凝相关出血的评估工具

3.1 CHADS2或CHA2DS2-VASc评分 CHADS2评分为Gage等[21]在2001年提出的经典卒中风险预测评分，包括充血性心力衰竭/LVEF<40%[(congestive heart failure,C), 1分]、高血压[(hypertension,H),1分]、年龄>75岁[(age,A),1分]、糖尿病[(diabetes mellitus,D),1分])、卒中史/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞史[(prior stroke or transient ischemic attack or thromboembolism,S),2分]6个危险因素。计算总分并分为低(0分)、中(1分)、高(≥2分)3个危险分层，建议≥2分者进行抗凝治疗。CHA2DS2-VASc评分为Lip等[22]在CHADS2评分基础上，增加血管疾病[(vascular disease,V), 1分]、年龄65～74岁(1分)、性别女性[(sex,S), 1分]等3个危险因素，并将年龄>75岁上调至2分。总分9分，分层与CHADS2评分一致。上述两个评分为临床指南推荐，用于评估AF患者发生血栓的风险程度及决定是否进行抗凝治疗的工具，亦能正性预测出血。不过有研究[23]也指出，其对出血的预测性能较低，不建议常规使用。

3.2 HAS-BLED评分 该评分由Pisters等[24]在2010年提出的，可用于日常临床实践中预测AF抗凝患者潜在出血风险，包括高血压[(收缩压≥160 mmHg)，1分]、肝/肾功能异常[(abnormal renal/liver function,A)，各1分]、卒中(1分)、出血史[(bleeding history,B)，1分]、不稳定INR[(labile international normalized ratio,L),1分]、老年人[(elderly,E),≥65岁1分]及药物应用[包括抗血小板/非甾体抗炎药或(≥8单位/周)乙醇应用(drugs/alcohol concomitantly,D),各1分]7个危险因素。总分9分，0～2分为低风险，3～9分为高风险。该评分目前临床中应用最广泛，已在多种人群中得到验证，且为临床指南推荐的出血预测评分[1]。研究[23]显示，相比于CHA2DS2-VASc评分，其在大出血预测方面性能更好，且使用简单。

3.3 ORBIT评分 该评分由O’Brien等[9]在2015年通过分析美国AF治疗的结果登记库数据所开发研制，旨在设计适用于预测社区大量AF人群的重大出血的五元素简单床边评分。包括年龄≥75岁(1分)、血红蛋白降低/红细胞压积或贫血史(2分，其中血红蛋白降低标准为男性<13 g/dL，女性<12 g/dL;红细胞压积标准为男性<40%、女性<36%)、出血史(2分)、肾功能不全[eGFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1，1分]、抗血小板药物治疗(1分)5个危险因素。依据总分分为低风险(0～2分)、中风险(3分)和高风险(≥4分)。虽然其在统计意义上的C指数和校正标准要比HAS-BLED评分高，但实用性并不高。有学者[25]指出,该评分使用ROCKET-AF试验验证，但选择患者要求较高，只纳入CHADS2评分≥2分并排除有严重肾损伤的高危AF 患者。因此，其结论可能存在偏倚，并建议不应将临床意义与统计意义所混淆。

3.4 ABC评分 ABC(age,biomarkers,clinical history)出血评分是由Hijazi等[5]于2016年首次提出的基于生物标志物的AF患者出血预测评分，包括年龄、生物标志物(生长分化因子15、高敏感性心肌肌钙蛋白T、血红蛋白/红细胞压积)、临床病史(既往出血史)3个方面。评分采用数字化计算，分为低风险(<1%/年)、中风险(1%～2%/年)和高风险(>2%/年) 。经验证具有良好的预测精度，该评分包含了连续生物标志物浓度，可持续预测大出血和颅内出血，其准确性高于HAS-BLED风险评分，同时可反映患者心血管状况变化。因此，ABC 出血风险评分可作为抗凝策略个性化决策支持。

3.5 TIMI-AF评分 该评分由Fanola等[26]于2017年根据新一代Xa因子有效抗凝治疗AF-心肌梗死溶栓随机临床实验提出的出血风险预测评分，用于预测接受华法林治疗患者的净临床结果(致残性中风、危及生命的出血或全因死亡率)以指导临床抗凝决策 。包括年龄[≥75岁(3分)、66～74岁(2分)]、左室射血分数[<30%(3分)、30%～49%(2分) 、射血分数未知(1分)]、血红蛋白(<13 g/dL, 2分) 、非白人种族(2分)、基线AF或房扑(1分)、既往缺血性卒中(1分)、血肌酐(≥110 μmol/L,1分)、男性(1分)、糖尿病(1分)、颈动脉疾病史(1分)和既往心肌梗死(1分)，最高分值17分。分为低风险(0～6分)、中风险(7～9分)和高风险(≥10分)。该评分仅在使用华法林和依度沙班的患者中得到验证， 且很难反映患者的个体风险，评分高的患者可能有更高的卒中、出血或死亡风险。然而，它并不能显示卒中与出血风险哪个更高，对于抗凝风险预测有限，同时，其预测性能也并不优于CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分[27]。

4 小结

为预防患者发生抗凝相关出血，护理人员应加强自身知识学习，识别出血的危险因素，并增强护理干预的可操作性,加强对患者知识、饮食、体重及出血监测的监督管理及健康指导，同时应注意评估患者需求，根据其理解程度、教育水平、对治疗的兴趣水平来调整健康教育方式。对于出血的预测，目前国内应用最广泛的是HAS-BLED评分，此评分对评价者没有很高的要求，护理人员可利用其进行动态的评估，判断患者出血风险程度。目前，国内尚无针对AF患者出血预测的本土特异性评分，虽然HAS-BLED评分预测价值优于其他评分，不过其在国内AF患者人群中的预测价值仍较低，自主研发适用于本土AF患者抗凝出血风险的评估工具仍迫切。

【关键词】心房颤动；抗凝治疗；出血；影响因素；风险评分

doi：10.3969/j.issn.1008-9993.2022.06.019

【中图分类号】R473.5【文献标识码】A

【文章编号】1008-9993(2022)06-0077-04