中西医诊治外源性胰岛素抵抗综合征的研究进展

李 娟

（成都市新都区中医医院，四川 成都 610500）

胰岛素的广泛应用造福了广大糖尿病患者。但临床上在使用胰岛素的过程中，发现外源性胰岛素可诱导胰岛素抗体（insulin anti-body，IAb）的产生，并引起相关的免疫学现象（如超敏反应、胰岛素抵抗、大幅度的血糖波动等），这种现象被称为外源性胰岛素抗体综合征，也叫外源性胰岛素抵抗综合征（exogenous Insulin autoimmune syndrome，EIAS）。胰岛素自身免疫综合征（insulin Autoimmune Syndrome，IAS）是由机体自身胰岛素诱导的。此病患者的胰岛素抗体在其糖尿病发病之前就存在。与IAS 不同的是，EIAS 是由于使用外源性胰岛素或胰岛素类似物诱发的，其胰岛素抗体的出现是在糖尿病发病之后。本文就中西医诊治EIAS 的研究进展进行综述。

1 IAb 的概述

1.1 IAb 的特点

IAb 是应用外源性胰岛素后机体所产生的一 种 抗 体。Berson 和Yalow 于1959 年 首 先 报道了使用外源性胰岛素患者的血清中存在IAb。Nishimura 等[1]研究发现，使用外源性胰岛素产生的胰岛素抗体大多是一种亲和力较高而结合力较低的抗体。与胰岛素自身抗体的高结合力、低亲和力不同，外源性胰岛素诱导产生的IAb 通常会导致更严重的胰岛素抵抗[2]。

1.2 IAb 的诱发因素

1.2.1 胰岛素的类型 目前临床上常用的胰岛素有动物胰岛素、半合成人胰岛素、重组合成人胰岛素、胰岛素类似物等。其中动物胰岛素的免疫原性最高，半合成人胰岛素和重组合成人胰岛素虽然与人胰岛素的氨基序列一致，但其仍具有免疫原性[3]。

1.2.2 胰岛素的给药途径 胰岛素的给药途径以皮下注射为主，皮下注射又可分为单次皮下注射和连续皮下输注。研究表明，相较于每日2 次皮下注射胰岛素的患者，每日多次皮下注射胰岛素和连续皮下输注胰岛素的患者IAb 的滴度更高[4]。

1.2.3 遗传因素 部分IAb 的产生受基因免疫异常因素的影响，目前已知的易感基因有：组织相容 性 白 细 胞 抗 原（HLA）-B15、HLA-DR4 和HLA-DR7。研究指出，有HLA-B8 和HLA-DR3基因的患者IAb 的滴度较低。但上述观点都是在上世纪七八十年代提出的，当时使用的胰岛素均为动物胰岛素，缺乏人胰岛素的相关研究结果。

2 EIAS 患者的临床特征

2.1 血糖波动

血糖波动是EIAS 患者主要的临床表现。有研究将IAb 阳性组患者和IAb 阴性组患者的血糖波动情况进行对比，发现IAb 阳性组患者的血糖波动幅度明显大于IAb 阴性组患者[5]。

2.2 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指由多种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，导致机体代偿性分泌过多胰岛素的一种病理现象。引起胰岛素抵抗的一个重要原因是患者存在IAb 或胰岛素受体抗体。胰岛素抵抗是EIAS 患者的一个重要特征。

2.3 低血糖

研究显示，与IAb 阴性的糖尿病患者相比，IAb 阳性的糖尿病患者低血糖的发生率更高[6]。导致这一情况出现的原因除了与IAb 能结合胰岛素形成复合物，使胰岛素失活有关外，还与IAb患者的胰高血糖素、肾上腺素、生长激素等升糖激素对低血糖的反应降低有关。

3 EIAS 的诊断

进行实验室检查是临床上诊断EIAS 的主要手段。EIAS 患者的IAb 呈阳性，而其胰岛细胞抗体（ICA）和谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）均呈阴性。IAb 实际上有两种，一种是针对IAS 的，另一种是针对EIAS 的，但目前普通的检测方法尚不能有效区分这两种IAb，可结合患者的病史加以区分。此外，在诊断EIAS 时，应对患者血清胰岛素和C肽的水平进行检测，原因是EIAS 患者血清胰岛素的水平与血清C 肽的水平不匹配。

4 EIAS 的西医治疗

4.1 更换胰岛素剂型

研究表明，胰岛素类似物的免疫原性低于人胰岛素，而人胰岛素的免疫原性低于动物胰岛素。因此，在发现患者出现EIAS 时，应及时更换免疫原性相对较低的胰岛素，也可尝试使用甘精胰岛素（是一种在中性pH 液中溶解度较低的人胰岛素类似物）。但各种胰岛素剂型之间可能存在交叉免疫反应，导致更换胰岛素也不能有效改善患者EIAS 的情况。

4.2 停用胰岛素或联用口服类降糖药

研究指出，停用胰岛素后，2 型糖尿病患者血清IAb 的水平可在1 个月内逐渐降低。停用胰岛素后可选用的口服类降糖药物有磺脲类降糖药、二甲双胍、α- 葡萄糖苷酶抑制剂等，另外胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物也可作为替代药物[7]。在不停用胰岛素的情况下，为EIAS 患者联用口服类降糖药也可改善其胰岛素抵抗的情况。

4.3 其他方法

若采用上述方案治疗EIAS 的效果不佳，可使用糖皮质激素进行治疗。研究指出，为EIAS患者应用强的松可在几天内降低其胰岛素的用量，改善其胰岛素抵抗的情况[8]。其治疗机制可能是糖皮质激素能抑制IAb 的产生，或促进IAb 免疫复合物的解离和清除。另外，环磷酰胺、利妥昔单抗等免疫抑制剂和血浆置换疗法也可用于治疗EIAS。

5 中医对EIAS 的认识及治疗原则

我国传统医学中没有关于EIAS 的确切描述，因其发生于糖尿病的病程中，故仍将其归于中医学中“消渴”的范畴。

5.1 血糖波动的病因及治疗原则

血糖作为人体的精微物质，其生成、输布、运用、贮藏与五脏六腑密切相关。《黄帝内经》中说：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行。”饮食入于胃，被胃受纳腐熟，其中的水谷精微由脾运化输布，这其中便包含有血糖。因此，血糖的输布、运行乃至代谢均与脾胃密切相关。岳仁宋教授认为，“脾气散精”的功能失调是导致血糖波动的重要病机，而治法重在养脾阴、益脾气、化脾温、泄脾热、温脾阳[9]。笔者认为，血糖波动以脾不散精为基础，以土雍木郁为变化，以玄府郁闭为结果，临证时当四诊合参，辨其所处的病机阶段及兼夹病证，再行辨证施治。

5.2 胰岛素抵抗的病因及治疗原则

在我国传统医学中无胰岛素抵抗这一病名，仍将其归于“消渴”的范畴。众多学者通过对古代经典的解析并结合自身的临证经验，认为胰岛素抵抗与五脏中的脾关系最为密切。脾的运化功能正常是肌肉发挥功能的关键，脾失健运会导致肌肉的功能下降，进而可引起胰岛素抵抗[10]。针对脾虚痰湿型胰岛素抵抗患者，应以健脾化湿为治疗原则[11]。针对胃强脾弱型胰岛素抵抗患者，应以辛开苦泻、清胃健脾为治疗原则。姚庆涛等[12]运用自拟的三才连梅颗粒治疗脾弱胃强型胰岛素抵抗患者，取得了良好的疗效。针对脾肾阳虚型胰岛素抵抗患者，应以温阳为治疗原则，可选用肾气丸、茯苓四逆汤等进行治疗[13-14]。胰岛素抵抗的中医证型还有脾胃积热型、脾胃湿热型、脾虚津亏型、脾虚致瘀型等，临证时当详审病机，辨证论治[15]。

6 结语

EIAS 较为常见，但易被忽视。因此在临床工作中我们应重视EIAS，一旦发现患者出现EIAS，应根据其实际情况及时、合理地调整降糖方案，并充分利用中医辨证施治的优势，与西医疗法相结合，最大限度地改善患者的EIAS，稳定其血糖水平。