心力衰竭阳虚水泛证用药规律的文献数据挖掘分析

廖坤莹，周伶，林玲云，李锦英，余锋，洪永敦

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

心力衰竭（heart failure）简称心衰，是指由于各种原因引起的心脏内膜结构、功能的异常改变，使得心脏的收缩、舒张等功能出现障碍，从而诱发并引起的一组复杂的临床综合症[1]，其主要特点为疲乏、呼吸困难及液体潴留。随着人口老龄化和现代治疗手段的创新（延长了心脏患者的寿命），心衰患病率持续升高。统计数据显示，目前我国患有慢性心衰的患者约有450万例，随着年龄的增长发病率也不断提高[2]。尽管心衰的治疗方法和手段已经得到了改善，但其发病率、再住院率和死亡率仍然比较高。心衰的治疗目前主要以药物治疗[3]为主。中医药可通过多种机制有效干预心肌细胞凋亡[4]，中医药治疗心衰已经成为一种新趋势、新思路。

心衰可归属中医学的“心痹”“心悸”“喘证”“痰饮”“水肿”“积聚”等范畴。现代中医学者普遍认为，心衰的发病主要因心气、心阳过于亏虚，血脉运行瘀滞，最终导致水饮内停[5]。已有临床数据挖掘类研究总结了中医药治疗慢性心衰的整体用药规律[6-7]，但对阳虚水泛证心衰的具体用药选择的研究则较少，而精准选择疗效较高的益气、活血、利水类中药对阳虚水泛证心衰的治疗至关重要。本研究通过收集中医药治疗心衰阳虚水泛证的文献并提取相关信息，对该病该证的用药规律进行分析，以期为其临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献资料的来源与筛选 以“心力衰竭”“心衰”“阳虚水泛”为关键词，系统检索中国知网、万方、维普三大数据库中有关中医药治疗心力衰竭阳虚水泛证的全部临床研究文献，检索日期为2000年10月至2021年10月。

纳入的文献符合以下标准：①文献患者均符合心衰阳虚水泛证诊断。其中心衰的诊断符合2018年版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[8]的相关诊断标准。心衰阳虚水泛证的中医诊断依据如下：主症为胸闷（疼痛）、气喘或不得卧、心悸、畏寒肢冷、面肢浮肿，次症为咳嗽咳痰、烦躁不安、腹胀、尿少、精神疲乏。舌苔：舌暗淡或暗红，苔白润或白厚腻。脉象：脉沉细、沉滑或结代。具备了主症2项、主症1项加次症1项，或主症1项加典型舌脉，即可确诊。②纳入的文献类型为临床随机对照试验。③干预措施为口服中药（包括有明确组成的汤剂或颗粒剂）。④同一研究团队的文献仅纳入首次发表的文献，不同研究团队采用同一处方者，分别纳入。⑤结局指标的疗效具有统计学意义（P＜0.05）。

排除以下文献：①文献患者的疾病诊断不明确或患者合并其他疾病；②干预措施无具体中药组成或方药组成不全的文献；③非口服中药治疗，或合并其他用药与疗法；④实验研究、综述、个案报道、经验总结、科普文献等。以上4项中只要符合一项即予排除。

1.2 方药数据规范及录入 根据《中药大辞典》[9]及全国高等中医药院校“十一五”发展规划教材《中药学》[10]对录入中药的名称、分类、性味归经进行规范化处理，如将“山萸肉”录入为“山茱萸”，“飞滑石”录入为“滑石”，“仙灵脾”录入为“淫羊藿”。将规范化后的处方录入Excel表格，由双人负责数据的审核，确保数据的准确性。

1.3 数据分析方法 采用Excel 2016统计用药频次和类别，采用IBM SPSS Modeler 14.1软件对高频药物的关联规则进行分析，采用IBM SPSS Statistics 22.0对高频药物进行系统聚类分析。

2 结果

根据纳入与排除标准，最终得到有关心衰阳虚水泛证中药治疗的文献132篇，纳入处方123首，中药91味。

2.1 高频药物频次分析 123首中药处方包含的91味药物中，出现频次≥8次的高频药物共有28味，高频药物的用药总频次为993次；用药频次居前10位的药物为附子、茯苓、白术、葶苈子、黄芪、白芍、桂枝、泽泻、丹参、生姜。高频药物的使用频次及频率（频次/993×100%）见表1。

表1 中药治疗心衰阳虚水泛证文献的高频药物分布Table 1 The distribution of the high-frequency herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

2.2 药物功效分类分析 所涉及的91味药物按功效可分为16类，各类药的出现频次及频率（频次/1 162×100%）见表2。由表2可知，补虚药在临床中的累积使用频率最高，占32.10%；出现频次居前5位的药物类别依次为补虚药、利水渗湿药、温里药、解表药、活血化瘀药，累积频率达83.05%。补虚药累计出现频数373次，其中以补气药（279次）的出现频率最高，高达74.80%，其次分别为补血药（69次，占比18.50%）、补阴药（16次，占比4.29%）、补阳药（10次，占比2.68%）。利水渗湿药分类中，使用频数所占比例较大的为利水消肿药（209次，比90.09%），其次为利尿通淋药（23次，占比9.91%）。

表2 中药治疗心衰阳虚水泛证文献的药物功效分类Table 2 Therapeutic action categories of the herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

2.3 高频药物的性味、归经分析 以《中华人民共和国药典》[11]中的药性类别为参考，前28味的高频中药药性的出现频次及频率（频次/993×100%）分布见表3。由表3可知，临床大多数药物偏温（31.22%）、平（24.07%）、微寒（15.31%）三性，累计占四气总频次的70.6%。高频药物的药味主要为甘（43.64%）、辛（22.17%）、苦（18.62%）。高频药物的归经以归脾经（25.88%）、心经（18.20%）、肺经（16.15%）为主，其次为归肾经（14.36%）、胃经（9.89%）、肝经（8.06%），结果见图1。

图1 中药治疗心衰阳虚水泛证文献的药物归经分布Figure 1 Distribution of the meridian tropism of the herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

表3 中药治疗心衰阳虚水泛证文献的药物药性分布Table 3 Distribution of the nature of the herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

2.4 高频药物的关联规则分析 采用IBM SPSS Modeler 14.1统计分析软件对高频药物的关联性组合规则进行分析，并采用Apriori模型建模进一步地挖掘高频药物之间的相互配伍关系。设置支持度为30%，置信度为90%，最大前项数为5，提升度≥1，挖掘得到核心药物的组合72个，见表4。高频药物（使用频次≥8次）关联规则的网络化展示见图2。

图2 中药治疗心衰阳虚水泛证文献的高频药物的关联规则网络化展示Figure 2 Network diagram for the association rulels of high-frequency herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

表4 中药治疗心衰阳虚水泛证文献的高频药物关联规则分析Table 4 Association rule analysis for the high-frequency herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

（续表4）

2.5 高频药物的系统聚类分析 采用IBM SPSS Statistics 22.0中的Ochiai算法，对常用的28味中药进行聚类分析，得到冰柱图（图3）和树状图（图4）。系统聚类分析结果可将药物分为6类：聚类1为茯苓、白术、白芍、生姜、附子；聚类2为泽泻、猪苓、桂枝、当归；聚类3为党参、益母草；聚类4为丹参、麦冬、葶苈子、黄芪、人参、川芎、红花、大腹皮、车前子、桑白皮；聚类5为干姜、甘草、泽兰；聚类6为大枣、三七、炙甘草、防己。

图3 中药治疗心衰阳虚水泛证文献的高频药物的聚类冰柱图Figure 3 Cluster analysis icicle plots for the highfrequency herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

图4 中药治疗心衰阳虚水泛证文献的高频药物的聚类树状图Figure 4 Cluster analysis dendrograms for the highfrequency herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

3 讨论

本研究对近20年中药治疗心衰阳虚水泛文献中的用药规律进行挖掘分析，现将其结果分析如下：

3.1 药物频次分析 对单味药的使用频次分析结果显示，使用频次≥20次的药物基本为慢性心力衰竭中西医专家共识中的建议用药。对阳虚水泛型心衰临床治疗用药功效分类的统计结果显示补虚药、利水渗湿药、温里药的使用频率较高，其次为解表药、活血化瘀药。

高频药物中的补虚药主要有白术、黄芪、白芍、人参、党参等。人参为补气要药，可心脾共补，缓解心衰本虚之证。黄芪补气固表，兼可利尿。白术可补脾益胃，燥湿理气并利水。利水药主要有茯苓、葶苈子、泽泻、猪苓、车前子。茯苓利水渗湿，健脾宁心；葶苈子泻肺行水，祛痰平喘；泽泻、猪苓可利水渗湿；车前子可利尿渗湿兼健脾。温里药的附子善补火助阳，可上助心阳、中温脾阳、下补肾阳；生姜辛散温通；桂枝辛甘温煦，通阳行气扶卫。活血化瘀药丹参可活血通心络且不伤正，是治疗心血瘀阻的上品，功同四物。

现代药理学及临床研究表明，人参皂苷Rb1能有效改善线粒体的能量代谢和新陈代谢，且可抵抗心肌组织纤维化，抵制主动脉收缩，进而有效改善心肌肥厚[12-13]；黄芪总皂苷可调节线粒体膜电位，抑制慢性心力衰竭中的心肌细胞凋亡，延缓慢性心力衰竭的进程[14]；党参的有效活性成分可控制心率，抑制心肌缺血再灌注损伤后神经细胞的坏死及凋亡过程，改善心肌能量代谢[15]；双白术内酚能有效抑制心房收缩力及正性肌力，减慢心率[16]；茯苓酸能抑制脂多糖诱导的心肌细胞凋亡，且茯苓多糖具有利尿及心肌保护的作用[17]；附子增强心脏收缩力的作用显著，附子多糖可有效抑制心肌细胞的慢性凋亡，延缓慢性心力衰竭的发展进程[18]；丹参酮ⅡA为丹参的有效活性成分，可有效抑制急性心衰后的心肌细胞纤维样硬化并具有抑制心肌细胞凋亡和心肌坏死的功能[19-20]；葶苈子及其有效成分具有利尿、正性肌力、抑制心室重构、保护心肌细胞等多种作用[21]。黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、桂枝等为芪苈强心胶囊的重要组成成分，张孟孟等[22]系统评价芪苈强心胶囊在治疗心力衰竭中的作用，认为芪苈强心胶囊可有效改善心衰的各项指标。

对使用频次≥8次的28味中药进行了系统性的聚类研究分析，结果表明，聚类1主要包括茯苓、白术、白芍、生姜、附子，此为真武汤组成。经典的中医方剂真武汤源自《伤寒论》，为温阳利湿行水的重要代表。心衰多以阳气亏虚为本，痰饮、瘀血为标。附子温补心肾阳气，与中药茯苓、白术等联合配伍后可以温运水湿、化气行水；生姜辛温，走而不守，温肺散水，既可助附子温阳祛寒，又可伍茯苓、白术温散水湿；白芍性微寒，缓和生姜、附子之辛燥、辛散，使其刚柔相济，利水而不伤阴。聚类2的药物组成为泽泻、猪苓、桂枝、当归，此为五苓散加减。五苓散可利水渗湿、温阳化气，合用当归补血活血。聚类3的组成为党参、益母草，可益气利水。聚类4的组成为丹参、麦冬、葶苈子、黄芪、人参、川芎、红花、大腹皮、车前子、桑白皮，诸药合用活血利水兼养气阴。聚类5的组成分别为干姜、甘草、泽兰。脾胃与心衰发病关系密切，脾胃各功能丧失，运化失司，水湿不化，聚生痰饮，阻碍了气机的升降，水湿不行，脉道瘀滞，痰瘀互结，发为心衰。甘草与干姜合用温补脾肺、益气助阳，且泽兰活血祛瘀、利水消肿。聚类6的的组成为大枣、三七、炙甘草、防己，可益气利水兼化瘀。根据以上聚类分析结果，可得出真武汤、五苓散及葶苈大枣泻肺汤3个基础方及4个新组合。以上基础方及新组合均体现了中医药治疗心衰的优越性，为临床新药研究提供了新思路。

3.2 高频药物的关联规则及聚类分析 对使用频次≥8次的28味高频中药的关联规则分析结果显示，以附子及白术为中心，强关联药物为茯苓、生姜、白芍；临床常用关联性较强的药物分别为温里药、补气健脾药、利水渗湿药、发散风寒药、补血活血药。具发散风寒功效的中药桂枝、生姜，味辛温，温中通阳，可增强温阳药的功效。中医学认为，心衰的主要病机为气阳两虚、血脉瘀滞、水饮内停。以上中药组合的使用，提示益气温阳、活血利水为治疗慢性心衰的主要方法，这与心衰病机基本相符，也与既往医家提倡的心衰治疗大法一致。

《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[23]指出，慢性心衰为本虚标实之证，临床可分为代偿期与非代偿期。代偿阶段的慢性稳定期本虚明显，以益气、养阴或温阳之法固本调养，兼以活血化瘀、化痰利水；失代偿期多为标实邪盛，既要积极固护气阴以治本，也要加强活血、利水、化痰、解表、清热以治标。阳虚水泛证心衰通常选用真武汤、防己黄芪汤类方，而失代偿期多选葶苈大枣泻肺汤。气虚、血瘀、水停在心衰的发生发展过程中构成不良循环，此为中医心衰病机的“金三角”[24]；益气、活血、利水为心衰的治疗大法。

综上，本数据挖掘得到的聚类组合与共识中推荐的心衰治疗大法的方药相符，同时也拓展了针对兼证的新药组合。如聚类3的党参、益母草，二药寓通于补，既可用于气血虚而水停之证，又可兼清热。聚类4的丹参、麦冬、葶苈子、黄芪、人参、川芎、红花、大腹皮、车前子、桑白皮，主要由补气药、活血药及化痰药组成，既可固护气阴，又兼以活血利水化痰。聚类5的干姜、甘草、泽兰，此为甘草干姜汤。《金匮要略》言：“肺痿吐涎沫而不咳者，其人不渴，必遗尿，小便数，所以然者，以上虚不能制下故也。此为肺中冷，必眩，多涎唾，甘草干姜汤以温之。”临床上可采用甘草干姜汤用于温阳强心而逐水瘀。聚类6（大枣、三七、炙甘草、防己）可视为防己黄芪汤的化裁方，具有益气活血化瘀兼祛风除湿的功效。聚类分析得到的6类药物组合对慢性心衰临床均有参考意义，其中的益母草、丹参、防己、三七等单药具有强心、利尿、扩血管及抑制心室重构的现代药理作用，在慢性心衰的某些阶段或环节的防治过程中可随证加减，配伍使用。