MHR、NLR与2型糖尿病内热证的相关性研究

2022-11-23魏蜀吴姜伟民张佳乐薛哲哲王文娜仝伶秀孙卫卫王晓楠

广州中医药大学学报 2022年11期

魏蜀吴，姜伟民，张佳乐，薛哲哲，王文娜，仝伶秀，孙卫卫，王晓楠

（北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）负担在全球范围内不断增加[1]，近三分之一的T2DM患者会发展为糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）[2]，这是终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因[3-4]。炎症反应是T2DM并发DKD的重要机制之一[5]，早期发现T2DM肾功能损伤并阻断炎症反应的关键节点，可能有利于延缓疾病进展。已有研究表明，外周血单核细胞计数与高密度脂蛋白胆固醇浓度比值（MHR）、外周血中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值（NLR）在肾脏发生炎症时变化明显，对DKD的早期诊断有一定价值[6-7]。中医药在本病的治疗上具有多环节、多途径、多靶点作用的独特优势。通过临床观察，我们发现T2DM内热证患者的MHR、NLR水平升高。基于此，本研究通过探讨MHR、NLR与T2DM内热证的相关性，以期为临床从热论治T2DM提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2014年1月至2018年1月就诊于北京市东城区38个社区卫生服务中心的647例T2DM患者为研究对象。根据中医辨证情况，将其分为内热证患者311例和非内热证患者336例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参考2013年中华医学会糖尿病学分会颁布的《中国2型糖尿病防治指南》[8]中T2DM的诊断标准。具有典型糖尿病症状，包括烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体质量下降等；随机血糖（不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖）≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（至少8 h没有进食热量）≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的2 h血糖≥11.1 mmo/L，或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%；无糖尿病典型症状者，需改日复查确认。

1.2.2 中医辨证标准参考《实用中医诊断学》[9]和《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》[10]制定内热证的中医辨证标准：①渴喜冷饮；②咽喉肿痛；③皮肤疮疡，红肿热痛；④小便黄赤；⑤口中臭秽或生疮；⑥多食易饥；⑦大便干结或黏腻；⑧目赤眵黄；⑨急躁易怒；⑩面赤或口唇红赤；○1舌红苔黄；○12脉数。具备2项且痰湿证候积分≥6分即可诊断。依据症状的严重程度进行量化计分，具体分无、轻度、中度、重度4个级别，分别计为0、2、4、6分；舌苔、脉象分为无、有2个级别，分别计为0、2分。

1.3 纳入标准 ①于2014年1月至2018年1月就诊于北京市东城区38个社区卫生服务中心；②符合上述T2DM的诊断标准；③年龄为18～85岁，性别不限；④愿意接受随访调查，并签署了知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①近2个月有急慢性感染、急性大出血或急性中毒的患者；②合并有免疫系统疾病、血液系统疾病、内分泌系统疾病的患者；③合并有严重的心、肝、脑疾病和其他脏器损害的患者；④近两个月有严重创伤或手术的患者；⑤近2个月有应用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗炎药治疗，或有输血史的患者；⑥合并原发性肾脏病或已接受肾脏替代治疗的患者。

1.5 观察指标（1）一般资料：性别、年龄、病程；（2）实验室指标：MHR、NLR、尿素氮、血肌酐、尿酸、肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），其中eGFR采用CKD-EPI公式计算；（3）中医证候指标：症状、舌象、脉象等。

1.6 研究方法收集647例T2DM患者的临床资料，分析比较内热证与非内热证患者的肾功能指标与MHR、NLR水平，探讨MHR、NLR与T2DM内热证的相关性。

1.7 统计方法应用SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验检测样本的正态性。计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，非正态分布以中位数±四分位间距（M±Q）表示；计数资料以率或构成比表示。计量资料符合正态分布及方差齐性时组间比较采用t检验，非正态分布或方差不齐时组间比较采用Mann-WhitneyU检验。两计量资料的相关性分析，符合正态分布采用Pearson相关，非正态分布采用Spearman相关；计数资料与计量资料的相关性分析采用线性回归。检验水平为α=0.05，即以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 内热证与非内热证患者一般资料比较共纳入病例647例，其中内热证311例，非内热证336例。性别方面，与非内热证患者相比，内热证患者的男性少、女性多，差异有统计学意义（P＜0.01）；而2组患者的年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表1。

表1 2型糖尿病（T2DM）内热证与非内热证患者的一般资料比较Table 1 Comparison of generalinformation between the two groups of type 2 diabetes mellitus（T2DM）patients with internalheat syndrome and non-internal heat syndrome （±s或M±Q）

注：①P＜0.01，内热证与非内热证比较

组别内热证非内热证P值例数/例311 336性别/[例（%）]①男性153（40.1）229（59.9）女性158（59.6）107（40.4）0.000年龄/岁72.0±9.0 72.0±9.0 0.295病程/个月137.0±107.0 130.5±116.0 0.418

2.2 内热证与非内热证患者肾功能指标比较与非内热证患者相比，内热证患者的尿素氮、血肌酐、尿酸升高，eGFR下降，差异均有统计学意义（P＜0.01）。结果见表2。

表2 2型糖尿病（T2DM）内热证与非内热证患者肾功能指标比较Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups of type 2 diabetes mellitus（T2DM）patients with internal heat syndrome and non-internal heat syndrome （±s或M±Q）

注：①P＜0.01，与非内热证比较

组别内热证非内热证P值例数/例311 336尿素氮/（mmol·L-1）6.03±2.22①5.28±1.79 0.000血肌酐/（μmol·L-1）85.90±26.20①75.25±16.73 0.000尿酸/（μmol·L-1）343.30±121.40①305.70±100.60 0.000 eGFR/（mL·min-1·173m-2）65.08±19.58①76.30±19.75 0.000

2.3 内热证与非内热证患者MHR、NLR比较与非内热证患者相比，内热证患者的MHR、NLR均升高，差异均有统计学意义（P＜0.01）。结果见表3。

表3 2型糖尿病（T2DM）内热证与非内热证患者MHR、NLR比较Table 3 Comparison of MHR and NLR between the two groups of type 2 diabetes mellitus（T2DM）patients with internalheat syndrome and non-internal heat syndrome （±s或M±Q）

注：①P＜0.01，与非内热证比较

组别内热证非内热证P值例数/例311 336 MHR 0.34±0.21①0.29±0.17 0.000 NLR 1.90±0.91①1.76±0.81 0.004

2.4 MHR、NLR与肾功能指标的相关性相关性分析结果显示：MHR与血肌酐、尿酸呈正相关，与eGFR呈负相关，差异均有统计学意义（P＜0.05）；NLR与尿素氮、血肌酐呈正相关，与eGFR呈负相关，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果见表4。

表4 2型糖尿病（T2DM）患者MHR、NLR与肾功能指标的相关性Table 4 Correlation of MHR and NLR with renalfunction indicators in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）

2.5 内热证与MHR、NLR的相关性线性回归分析结果显示：内热证与MHR、NLR呈正相关，内热证是MHR、NLR水平升高的危险因素，随着内热程度的加重，其回归系数逐渐增加，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果见表5。

表5 2型糖尿病（T2DM）患者内热证与MHR、NLR的线性回归分析Table 5 Linear regression analysis of internalheat syndrome and MHR and NLR in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）

3 讨论

炎症反应是2型糖尿病（T2DM）肾脏损伤的关键机制[5，11]，目前有多种炎症指标可以评估其进展，如C反应蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子等[12-13]，但上述标志物对判定肾脏损伤程度的特异性较低，诊断价值受限，且检测费用较昂贵；目前临床上仍以蛋白尿为最常用指标，然而易受运动、饮食、高血压等生理活动或病理状态的影响，其作为评价指标有一定局限性[14]。有研究[6-7]发现，MHR、NLR在肾脏发生炎症时变化明显，对糖尿病肾脏病（DKD）的早期诊断有一定价值。

在T2DM高糖环境下，内皮细胞受损并产生多种炎性介质，促使单核细胞活化、募集至肾脏，并先后分化、转变为巨噬细胞、泡沫细胞，释放更多促炎和促氧化因子，并沉积形成胆固醇斑块，从而进一步加重肾脏局部炎症程度，损伤肾脏血管[15-18]。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）能够向肝脏逆转运游离胆固醇[19]，促进斑块清除；能够调节单核细胞的活化、黏附和募集，发挥抗炎抗氧化作用[20]；能够抑制造血干细胞增殖，减少单核细胞的数量[21]，因此，HDL-C在一定程度上具有内皮保护特性。MHR是基于单核细胞的促炎、促氧化作用与HDL-C的内皮保护特性而产生的新型炎症指标，反映了促炎与抗炎的平衡[22]。

肾脏血管内皮细胞受损时，中性粒细胞也被激活，并迁移至肾脏，引起持续的非特异性炎症，导致血管壁退化，局部血流变缓，血小板黏附、聚集，微循环受阻，从而引起肾脏缺血[13，23-24]。而淋巴细胞能够清除坏死组织、活化成纤维细胞、并参与瘢痕形成及血管新生等过程，对抗中性粒细胞对肾脏的损伤作用，但高糖刺激会引起淋巴细胞裂解、活性降低，机体免疫力减弱，出现低炎症状态[25-27]。NLR是反映免疫系统中两种炎症成分之间平衡状态的新型指标：中性粒细胞是活跃的非特异性炎症介质，而淋巴细胞则是调节炎症的成分[28]。

本研究分析了MHR、NLR与肾功能指标的相关性，结果显示MHR与血肌酐、尿酸呈正相关，与eGFR呈负相关；NLR与尿素氮、血肌酐呈正相关，与eGFR呈负相关，表明MHR、NLR与肾脏疾病传统的病情评估指标的变化趋势具有一致性。分析其中的机制可能为单核细胞增加、HDL-C减少，或中性粒细胞增加、淋巴细胞减少均能导致肾脏局部炎症、微循环障碍等，从而损害肾脏功能，同时提示MHR、NLR对T2DM早期肾功能损伤可能具有预测作用。MHR、NLR有较强的稳定性，不易受其他因素干扰，且经济简便、检测便捷，因此认为其作为预测T2DM早期肾功能损伤的新型指标要优于其他血液学参数，具有重要的临床价值。

王耀献教授在继承吕仁和教授“肾络微型癥瘕”学说[29]基础上，结合“伏热”理论，提出“伏热致癥”理论[30]，认为“伏邪”与“二阳结”所导致的“伏热”是肾络微型癥瘕形成和发展的关键因素，并认为热邪贯穿DKD发病始终。T2DM患者的肾功能损伤隐匿，体内热邪与湿、痰、瘀互结，伏匿于内，暗耗正气，日久损伤肾络，导致肾络聚散失衡，气、痰、瘀胶结于肾络，形成微型癥瘕。肾络细小迂曲、纵横交互的生理特点，以及热邪进一步加重肾络狭窄，均使肾络病机具有易滞易瘀、易入难出、易积成形的特点。微型癥瘕形成后，肾体受损严重，肾用失司，肾脏气化、固摄、排泄等功能进一步受损，最终可进展至肾元衰败状态。前期研究[31-32]证实内热证是DKD的致病因素，且与肾脏微炎症密切相关。本研究结果显示，T2DM内热证患者与非内热证患者相比，尿素氮、血肌酐、尿酸水平升高，eGFR下降，说明内热证患者的肾功能损伤程度更重。同时，本研究结果还显示，T2DM内热证患者与非内热证患者相比，MHR、NLR均明显升高，且内热证与MHR、NLR呈显著正相关，内热证是MHR、NLR水平升高的危险因素，即随着内热程度的加重，MHR、NLR升高更明显。内热致癥，邪聚络损，而微型癥瘕不仅阻塞肾络，损伤肾脏血管内皮细胞，也可阻塞心络、脑络，诱发心脑血管疾病。已有研究证实，MHR、NLR升高与心、脑血管事件的发生发展密切相关[33-36]。因此，临证时应重视MHR、NLR对T2DM早期肾功能损伤的预测价值，紧抓其与T2DM内热证的相关性，为临床从热论治2型糖尿病、纠正微炎症的病理状态提供理论依据。

综上所述，本研究发现T2DM内热证患者与非内热证患者相比，肾功能更差，MHR、NLR水平更高；MHR、NLR与早期肾功能损伤密切相关，提示其可能成为预测T2DM早期肾功能损伤的新型标志物；内热证是MHR、NLR水平升高的危险因素之一，可为临床从热论治T2DM提供新思路。