系统性红斑狼疮并发间质性肺病危险因素及中医证型相关性分析

王金华，查旭山

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是以全身多系统多脏器受累、存在致病性自身抗体为主要临床特点的自身免疫病[1]。肺部是常见的受累器官之一，大部分SLE肺损害可控可逆，但间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）具有进行性加重、不可逆性、弥漫性等特点，严重影响SLE患者的生活质量。目前，有关SLE-ILD中医证型与实验室指标的关系研究尚不多见，故该项研究对提高SLE-ILD的证型判断，帮助进一步认识该病的病因病机，以及疾病的早期中药干预等均具有重要意义。基于此，本研究通过回顾性分析SLE-ILD患者的临床资料，以期发现疾病的相关危险因素，进而有利于及早干预，同时也为“证”的实质性研究探索新的思路与方法。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 采用回顾性研究方法，根据纳入、排除标准，筛选2014年1月～2021年10月在广州中医药大学第一附属医院住院治疗的92例SLE患者作为研究对象。根据是否合并ILD将患者分为SLE组47例和SLE-ILD组45例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 系统性红斑狼疮 （1）纳入标准：①符合2019年欧洲抗风湿病联盟联合美国风湿病学会（EULAR/ACR）制定的SLE分类标准；②临床资料完整的患者。（2）排除标准：①合并有其他自身免疫性疾病，如皮肌炎、干燥综合征、类风湿性关节炎、硬皮病等的患者；②合并有其他感染、肿瘤、脏器功能衰竭等疾病的患者；③临床资料不完整的患者。

1.2.2 间质性肺病 （1）纳入标准：符合2013年美国胸外科协会/欧洲呼吸协会的ILD诊断标准，且胸部已行高分辨率计算机断层扫描（HRCT）检查，并在两名具有多年ILD诊治经验的呼吸科专家及两名影像科专家协助下确诊为ILD的患者。（2）排除标准：①合并有其他肺部疾病，如严重肺部感染、哮喘、支气管扩张、肺结核、慢性阻塞性肺疾病的患者；②环境暴露、药物使用、其他结缔组织病等引起的ILD患者；③肺部疾病相关病原体检查阳性的患者。

1.2.3 证型诊断标准 SLE、ILD的证型诊断参考科学技术文献出版社出版的《中医皮肤性病学》[2]及2002年国家药品监督管理局颁布的《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]，在两名高年资中医师协助下判断。

1.3 研究方法

1.3.1 临床资料收集 92例患者按照是否存在ILD分为2组，分别搜集2组患者的临床资料，检验结果包括抗ENA抗体谱测定[抗SSA抗体（anti-SSA）、抗SSB抗体（anti-SSB）、抗ANA抗体（anti-ANA）、抗Sm抗体（anti-Sm）、抗Jo-1抗体（anti-Jo-1）、抗scl70抗体（anti-scl70）、抗nRNP抗体（anti-nRNP）、抗CenpB抗体（anti-CenpB）、抗AnuA抗体（anti-AnuA）、抗AHA抗体（anti-AHA）、抗双链DNA抗体（anti-dsDNA）、抗核糖体抗体（anti-rRNP）、抗Ro52抗体（anti-Ro52）]、体液免疫功能[补体C3、补体C4及免疫球蛋白（Ig）A、IgG、IgM、IgE]、C反应蛋白（CRP）、循环免疫复合物（CIC）等。

1.3.2 SLE-ILD组HRCT评分、肺功能检查 （1）HRCT评分：由2名对患者临床资料不知情的影像科专家进行阅片及评分，取两者的平均值为HRCT评分。评分方法采用是的Warrick评分，包括严重程度及病变范围评分。①严重程度评分：磨玻璃影1分，不规则胸膜边缘2分，小叶间隔增厚或胸膜下线征3分，蜂窝状影4分，胸膜下囊肿5分。②病变范围评分：累及1～3个肺段1分；4～9个肺段2分；＞9个肺段3分。（2）肺功能检查：从检查系统里查询SLE-ILD患者的肺功能检查单，收集用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）的最佳实际值占预测值的百分比，即FVC%、FEV1%，用以评估患者ILD的严重程度。

1.4 统计方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差（±s）描述，组间比较采用t检验；不符合正态分布的以中位数和四分位数[M（P25，P75）]描述，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以率或构成比描述，组间比较采用卡方（χ2）检验。先采用单因素Logistic回归分析对有统计学意义的临床资料进行分析，再对单因素分析中有统计学意义的协变量进行多因素Logistic回归分析（向前法），以Hosmer-Lemeshow检验模型拟合优度，采用单因素方差分析探究相关实验室指标与证型的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SLE与SLE-ILD患者基本情况的比较 SLE组47例患者中，男性5例，女性42例；平均年龄（39.06±9.76）岁。SLE-ILD组45例患者中，男性5例，女性40例；平均年龄（49.55±12.79）岁。2组患者的年龄比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而2组患者的性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究中发现，狼疮性肾炎（简称狼疮肾）为SLE肾损害的表现，符合2019年EULAR/ACR SLE分类标准，故纳入临床资料作比较。

2.2 SLE与SLE-ILD患者临床资料的比较

2.2.1 2组患者抗ENA抗体谱及是否同时合并狼疮肾的比较 采用卡方检验分析2组抗ENA抗体谱及是否同时合并狼疮肾的差异性，结果见表1和表2。从结果可看出：2组患者在是否同时合并狼疮肾及anti-SSB、anti-rRNP、anti-Ro52水平方面比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），其余自身抗体比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 系统性红斑狼疮并发间质性肺病（SLE-ILD）与SLE患者抗ENA抗体谱及是否同时合并狼疮肾的比较（1）Table 1 Comparison of anti-ENA antibody profiles and the presence of concomitant lupus nephritis in patients with SLE-ILD and in patients with SLE（1） [例（%）]

表2 系统性红斑狼疮并发间质性肺病（SLE-ILD）与SLE患者抗ENA抗体谱及是否同时合并狼疮肾的比较（2）Table 2 Comparison of anti-ENA antibody profiles and the presence of concomitant lupus nephritis in patients with SLE-ILD and in patients with SLE（2） [例（%）]

2.2.2 2组患者体液免疫功能及CRP指标的比较 2组患者体液免疫功能及CRP指标均不符合正态分布，故均采用非参数秩和检验，结果见表3。从结果可看出：2组患者的CRP、IgG、C3、C4、CIC水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；而2组患者的IgA、IgM、IgE比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 系统性红斑狼疮并发间质性肺病（SLE-ILD）与SLE患者的体液免疫功能及CRP水平比较Table 3 Comparison of humoral immune function and CRP levels between SLE-ILD patients and SLE patients

2.3 单因素及多因素Logistic回归分析结果 将上述得出的有统计学意义的临床指标进行单因素Logistic回归模型分析，结果见表4。从结果可以看出：年龄、是否狼疮肾、anti-SSB、anti-rRNP、anti-Ro52、IgG、C3、CIC等8个因素差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。即经过单因素Logistic分析筛选后，这8个因素可能为SLE合并间质性肺病的危险因素或保护因素。

表4 单因素及多因素Logistic回归分析结果Table 4 Results of one-way and multivariate logistic regression analysis

将上述8个因素纳入多元Logistic回归模型分析，结果显示，年龄、IgG为SLE并发ILD的独立危险因素（P＜0.01，OR＞1），CIC是SLE并发ILD的保护因素（P＜0.05，OR＜1）。结果见表4。Hosmer-Lemeshow检验提示模型工作效果良好（P=0.419＞0.05）。

2.4 SLE-ILD证型分布及不同证型间各项指标的差异性分析

2.4.1 SLE-ILD的证型分布情况 SLE-ILD组45例患者中，热毒炽盛证12例（占26.7%），阴虚内热证15例（占33.3%），脾肾阳虚证18例（占40.0%），结果见表5。

表5 系统性红斑狼疮并发间质性肺病（SLE-ILD）组患者中医证型分布情况Table 5 Distribution of TCM syndrome types in the SLE-ILD group of patients

2.4.2 SLE-ILD不同证型间各项指标的差异性分析 SLE-ILD患者不同证型间的IgG、HRCT评分、肺功能指标等符合正态分布，故采用单因素方差分析；而CRP、IgA、IgM、IgE、C3、C4等不符合正态分布，故采用Kruskal-Wallis秩和检验。表6和表7结果显示：SLE-ILD组患者3种证型间的IgG水平、HRCT评分及肺功能指标（FEV1%和FVC%）比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。其中，与阴虚内热及脾肾阳虚证患者比较，热毒炽盛证患者HRCT评分最高而FVC%、FEV1%最低，且热毒炽盛证患者IgG水平明显高于阴虚内热及脾肾阳虚证患者。而3种证型间的CRP、IgA、IgM、IgE、C3、C4等总体比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表6 系统性红斑狼疮并发间质性肺病（SLE-ILD）组患者不同证型间IgG、HRCT评分、肺功能的比较Table 6 Comparison of IgG level，HRCT scores and lung function indexes in SLE-ILD patients with various TCM syndrome types （±s）

表6 系统性红斑狼疮并发间质性肺病（SLE-ILD）组患者不同证型间IgG、HRCT评分、肺功能的比较Table 6 Comparison of IgG level，HRCT scores and lung function indexes in SLE-ILD patients with various TCM syndrome types （±s）

注：①P＜0.05，②P＜0.01

变量IgG/（g·L-1）HRCT评分/分FEV1%/%FVC%/%热毒炽盛证（12例）23.12±4.89 8.58±2.90 53.11±17.63 60.34±13.84阴虚内热证（15例）19.05±2.90 6.53±2.26 73.48±17.55 74.51±16.07脾肾阳虚证（18例）16.62±4.35 6.44±1.91 75.03±21.75 77.33±20.17 F值9.03 3.59 5.30 3.71 P值0.001②0.036①0.009②0.033①

表7 系统性红斑狼疮并发间质性肺病（SLE-ILD）组患者不同证型间CRP、IgA、IgM、IgE、C3、C4水平的比较Table 7 Comparison of CRP，IgA，IgM，IgE，C3 and C4 levels in SLE-ILD patients with various TCM syndrome types [M（P25，P75）]

3 讨论

3.1 SLE并发ILD的危险因素分析 系统性红斑狼疮（SLE）发病机制并未完全清楚，但SLE的一个关键发病机制就是抗核抗体（anti-ANA）能够结合并破坏细胞核内的某些结构，导致细胞坏死。由于细胞的坏死及机体对坏死细胞的清除能力下降，循环自身抗原增加，最终引起自身免疫性疾病[4]。SLE常常导致肺部受累，间质性肺病（ILD）虽在SLE中发病率仅为5%～13%[5]，但对肺的损伤多数为不可逆性的。目前，ILD的发病机制较合理的解释是，肺泡上皮处于“损伤-修复”循环，导致功能性肺实质和肺间质逐渐破坏，并且通过产生纤维化沉积物来替代受损的肺实质和肺间质[6]。

本研究发现，SLE合并ILD患者外周血的IgG含量高于SLE组，且高于正常范围，多因素Logistic回归分析结果提示IgG为SLE合并ILD的独立危险因素。此外，本研究中，2组患者的补体C3、C4水平均低于正常水平，差异均有统计学意义，该结果与Li H等[7]报道的结果一致。

IgG是体液免疫应答的主要抗体，具有调理吞噬、介导抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）等效应。IgG能结合循环自身抗原形成循环免疫复合物（CIC），当复合物沉积在器官中，会引起肾炎、皮肤损伤等。本研究发现，SLE-ILD组患者同时合并狼疮肾的概率比SLE组患者高，差异有统计学意义，提示免疫复合物不仅对肾会产生损伤，同时也可能会沉积在肺内导致肺损伤。相关研究也证明了免疫复合物存在于肺泡灌洗液中[8]。IgG免疫复合物触发肺损伤的机制主要是通过补体激活的经典途径介导的，主要补体为C3。IgG激活C3后，能诱导肺泡巨噬细胞释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及CXC趋化因子如CXC配体2（CXCL2）等。TNF-α不仅是产生炎症的关键因子之一，而且还会通过NF-κB通路诱导肺纤维化形成[9]。CXCL2能诱导中性粒细胞迁移至肺泡内诱发炎症，有研究表明CXCL2在肺纤维化患者中显著增高[10]。在Inoshima I的实验中证明使用CXCL2抑制剂后，能减少小鼠肺损伤后的胶原沉积，从而减轻肺纤维化。因此，C3诱导的CXCL2不仅能起趋化作用，并且能诱导肺纤维化的产生。本研究的结果支持IgG-CIC-C3轴诱导SLE并发ILD的解释。与SLE组比较，SLE-ILD组IgG、C3水平均升高，循环CIC水平下降，差异均有统计学意义，说明IgG结合自身抗原减少了CIC的形成，并激活C3诱导促炎、促纤维化反应。因此，IgG在SLE并发ILD的发病机制可能是，IgG与自身抗原形成的免疫复合物（CIC）后激活补体C3经典途径，经过反复促炎、促纤维化，最终并发ILD。

本研究多因素Logistic回归分析结果显示年龄每增加一个单位，并发ILD的风险就提高1.104倍。在既往的3项研究[11-13]中也发现，与中青年患者相比，年龄较大的患者更容易产生肺损伤。随着年龄的增长，自身抗体对系统的损伤是逐步累积的，所产生的免疫复合物也逐渐累积，再加上长期使用激素及免疫抑制剂，免疫系统受抑制的同时也增加肺部感染的风险。

3.2 SLE并发ILD的中医证型与体液免疫、肺功能相关性分析 中医学无“狼疮”病名记载，但根据其发热、特征性的蝶形红斑、关节痛、水肿等主症可将其归属于“阴阳毒”“蝴蝶斑”“温毒”“肾着”“痹证”等范畴，热毒炽盛、阴虚内热、脾肾阳虚是SLE的基本证型[2]。热邪在SLE各分期中均具有重要的作用，养阴清热法更是治疗SLE的关键大法[14]。热毒易耗阴精，炼液成痰，阴亏常致血瘀，故临床上常见热毒瘀虚相互搏结的情况[15-16]。痰瘀既是SLE发病过程中的结果，又是引发他变的重要病机之一[17]。痰瘀阻络日久则“肺痹”“肺痿”，即间质性肺病[18]。范永升教授亦认为，热毒内蕴是SLE发生ILD的根本发病机制，并随疾病进展出现热毒伤阴、瘀血内阻肺脉[19]。

现代研究证明，在SLE发病过程中，机体内的体液免疫、细胞免疫功能处于紊乱状态。体液免疫的亢进，会增加免疫复合物的形成从而进一步对脏器造成损伤[20]。这种紊乱状态，从中医学的角度看，是由于正气不足、邪气侵袭而致阴阳失调的结果。因此，本研究从正邪盛衰、标本虚实的中医思维，借助体液免疫功能、肺功能等现代手段，“见微知著”式地探究SLE-ILD的“证”的本质。

本研究结果显示，SLE-ILD组患者的体液免疫功能中，IgG水平在各证型比较中差异有统计学意义（P＜0.01），其中热毒炽盛证患者的IgG水平最高，其次是阴虚内热证、脾肾阳虚证。热毒炽盛证多见于急性活动期的SLE患者[21]，此时体液免疫功能亢进，产生大量IgG以结合病毒等“热毒”之邪，形成免疫复合物沉积，产生“痰瘀”等病理产物。脾脏是产生IgG的场所，脾肾阳虚则气血生化无源，IgG分泌功能低下。HRCT评分、FEV1%、FVC%可判断ILD的严重程度[22]，与阴虚内热、脾肾阳虚相比，热毒炽盛证的HRCT评分最高且FEV1%、FVC%最低，表示纤维化程度、肺通气功能障碍最严重。肺为华盖、娇脏，主宣发肃降，肺受热邪易致宣发肃降功能失常，热邪常耗伤阴液、炼液成痰，痰瘀阻肺日久则易致宏观层面的纤维化。因此，在IgG水平方面，热毒炽盛证最高，阴虚内热证次之，脾肾阳虚证患者最低；肺功能方面，热毒炽盛证较其余两证更差。

综上所述，IgG、年龄是SLE并发ILD的独立危险因素。热毒炽盛证是ILD严重程度最高的证型；IgG水平随着证型的转变而波动，一定程度上可为SLE-ILD的“证”的本质及中医辨证分型提供参考。本研究仍存在一定的局限性，未能分析CXCL2、TNF-α等细胞因子的表达水平对SLE并发ILD的影响；同时，本研究为单中心研究，故确切的结论有待多中心、大样本的研究加以证实。