妊娠高血压患者最新药物治疗研究进展

王真真，贾琼，李瑞英，韩娟娟，盖克克

滨州医学院附属医院药学部，山东滨州 256600

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是常发生于孕妇妊娠20周后的妊娠期特有疾病，主要的临床表现是高血压（血压≥140/90 mmHg），不仅会累及孕妇的消化、血液和神经系统，还会引起母婴不良结局，威胁母婴生命安全[1-2]。中华医学会《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》[3]将HDCP分为妊娠期高血压、子痫前期-子痫、妊娠合并慢性高血压和慢性高血压并发子痫前期4类。我国目前各地区HDCP平均发病率在9.4%，但随着二胎政策、三胎政策的逐步开放，HDCP发病率及其并发症逐年上升[4-5]。目前并没有相关研究为HDCP的病因和发病机制下定论，但是综合各家观点来看，较为一致的观点是：该病是遗传因素与环境因素共同作用的结果[6-7]。王香林等[8]从基因多态性探究了致使HDCP发病的遗传易感基因，结果表明血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,AVEGFA)、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)、血管内皮生长因子受体1(vascular endothelial growth factor receptor-1,VEGFR-1)是HDCP发病率高的潜在遗传易感基因。另外，也有研究发现高血压家族史、负面情绪、生活习惯和饮食结构等也与HDCP的发生有关[9-10]。为了最大限度确保母婴安全，在遵循基本的治疗原则外，还应科学搭配药物治疗。

1 妊娠高血压疾病的药物预防

1.1 小剂量阿司匹林(low-dose aspirin，LDA)

妊娠高血压孕妇体内的滋养细胞由于细胞的程序性死亡，呈现慢性缺血缺氧状态，进而导致细胞功能和结构损伤，胎盘在此过程中无法行使正常功能，重量不足，受损的滋养细胞会释放多种胎盘因子，加重血管内皮的损伤[11]。血管内皮细胞损伤不仅会导致血管痉挛、血压升高，同时还可导致血液高凝状态，而血液长期处于高凝状态又会进一步损伤内皮细胞，形成一种恶性循环[12]。LDA可以改善血液高凝状态及内皮细胞损伤，进而改善胎盘的病理状态，达到预防HDCP作用。罗世福等[13]给双胎妊娠期高血压孕妇提供小剂量阿司匹林治疗，患者用药后子痫前期发病率显著降低，孕周延长，胎儿出生转新生儿重症监护室(neonatel intensive care unit,NICU)率、生长受限率明显减低，新生儿出生体质量明显增加。但是对于存在基础病的孕妇，治疗HDCP的同时，还应该考虑基础治疗药物，而且使用该药物时应综合考虑药物剂量、使用时机等。

1.2 维生素E

维生素E是主要的抗氧化剂之一，可在脂中溶解。有学者研究发现，妊娠高血压患者分娩前期持续被予以维生素E辅助钙剂治疗，产妇平均动脉压、尿蛋白及母婴不良结局的发生率均显著降低，自然分娩率升高[14]。

1.3 补钙

妊娠期妇女对于微量元素的需求有所改变，由于胎儿时期需要从母体摄入大量的钙以供其骨骼生长[15]，故产妇对于钙的需求量相较于平时增加，及时补充钙剂，可有效缓解HDCP的进一步发展。除此之外，钙剂对于产妇的产后出血和妊娠期糖尿病同样具有良好的作用效果[16]。

2 妊娠高血压疾病的药物治疗

2.1 解痉药物

全身小动脉痉挛是HDCP产妇的基本病变表现，会导致管腔狭窄，血管外周阻力和血管通透性均增加，体液和蛋白质易发生渗漏，累及全身各器官组织[17]。硫酸镁之所以常用于解痉治疗，是因为其可抑制血管神经肌肉末梢的运动神经细胞释放乙酰胆碱，松弛骨骼肌平滑肌，最终起到扩血管作用。但是硫酸镁是一种中枢抑制剂，过量就会引起呼吸和心率的抑制，甚至导致胎儿宫内窘迫、孕妇死亡的现象[18]。所以在应用硫酸镁时，一定要特别注意血液浓度的检测，避免有这种中毒作用的出现。曹丹等[19]的研究，将硫酸镁与高压氧（hyperbaricoxygen，HBO）联合治疗HDCP，发现较单用硫酸镁效果显著，有利于纠正患者的高血压状态，改善患者凝血功能，且HBO治疗期间无不良反应发生，临床应用价值高。

2.2 降压药物

降压的主要目的是预防子痫、心脑血管意外和胎盘早剥等严重母胎并发症的发生。临床常用的降压药物有中枢性降压药、肾上腺素能受体阻滞剂和钙离子拮抗剂。

2.2.1 中枢性降压药甲基多巴是妊娠期高血压降压治疗的一线药物，可在中枢神经系统中转化为去甲肾上腺素，抑制外周交感神经，进而表现出降压的作用效果，该药物作用于产妇安全性得到国际一致认可，但是对于高血压病情严重的产妇，作用效果较差。吴艳等[20]对HDCP使用甲基多巴联合尼卡地平治疗，患者血压明显降低，血流动力学改善，炎症反应减轻，不良妊娠结局减少。

2.2.2 肾上腺素能受体阻滞剂临床常用于妊娠期高血压治疗的肾上腺素能受体阻滞剂包含两类：α受体阻滞剂和α、β受体阻滞剂。α受体阻滞剂可通过静脉给药，快速对儿茶酚胺产生拮抗作用，达到速效降压的效果，但该类药物需在患者血容量充足时使用，滴速也需根据患者血压的变化及时做出调整。酚妥拉明是短效α受体阻滞剂，陈洁等[21]对妊娠期高血压疾病孕妇联合予以硫酸镁、酚妥拉明及硝苯地平治疗，小动脉痉挛得到改善，达到降血压作用，且不良反应低，能改变妊娠结局。

α、β受体阻滞剂是欧美各国指南推荐的HDCP一线用药，原因在于其不仅可以降压，还对母婴具有很高的安全性。但妊娠早期使用有致畸风险，妊娠中晚期安全性良好。拉贝洛尔是α、β受体阻滞剂的代表药物之一，罗琼等[22]将其与酚妥拉明联合使用，有效降低妊娠期高血压疾病患者的血压水平，改善24 h尿蛋白水平，升高血清VEGF水平，缓解临床症状。

2.2.3 钙离子拮抗剂硝苯地平是第一代二氢吡啶类的钙通道拮抗药，由于其血管和心脏的选择性为10∶1，故而该药物对血管平滑肌有抑制作用，但对心脏无损伤，目前广泛应用于HDCP的治疗中。硝苯地平制剂可分为缓释片和控释片两类，药代动力学均稳定[23]。但两者相比而言，硝苯地平控释片降压效果更明显。张京京等[24]对HDCP患者采用乌拉地尔联合硝苯地平治疗，患者乙酰肝素酶(heparanase,Hpa)、晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)水平降低，血压降低，不良母婴结局及不良反应发生率低。

氨氯地平可作为HDCP治疗的优选药物，对于HDCP患者降压疗效与硝苯地平相当。赵飞飞等[25]对HDCP患者采用氨氯地平片联合硝苯地平缓释片治疗，血压、血清妊娠相关蛋白(pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)水平降低，不良妊娠总发生率低，安全性高。

尼卡地平作为第二代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，对血管平滑肌和心脏的选择性为10 000∶1，作用于产妇安全性更高，同时，静注后60 min即可获得最大降压效果，因此该药物常用于急性重度HDCP患者的紧急救治中[26]。

2.3 血管扩张剂

已有研究发现由于血管收缩而导致的血容量降低也是HDCP发生的重要原因之一，因此对患者予以降压和解痉治疗的同时，还须考虑血管扩张剂[27]。硝酸甘油主要用于合并急性心功能衰竭和急性冠脉综合征时高血压急症的降压治疗。祝建芳等[28]对HDCP患者采用动态血压监测联合硝酸甘油治疗，有效控制血压和微循环状态，减少不良妊娠结局，提高顺产率。

2.4 利尿剂

利尿药物会降低产妇的血容量，加重水电解质紊乱，仅适用于HDCP合并心衰或水肿（脑、肺、全身）患者，且需小剂量使用。李丽等[29]对HDCP患者采用新利尿合剂联合硫酸镁治疗，临床治疗有效率提升，血压降低，剖宫产率和并发症发生率降低，新生儿窒息、胎儿死亡、胎儿窘迫、胎儿早产及围产儿死亡的发生率均降低。

3 镇痛药物

分娩虽然是女性的正常生理过程，但是分娩的过程中子宫平滑肌反复收缩会增加产妇的疼痛等级，同时HDCP患者的循环波动也较正常产妇更为严重。此外，产妇在分娩期间儿茶酚胺分泌量增加，不利于节律性宫缩现象的出现，机体也因此出现应激反应，严重威胁母婴生命健康。因此，为了稳定产妇的血压水平，缓解不必要的应激反应，必须予以产妇有效的镇痛治疗。韩斌等[30]对HDCP产妇采用罗哌卡因、罗哌卡因+舒芬太尼进行分阶段镇痛，产妇血流动力学平稳，产痛减轻，母婴结局良好。

4 结论与展望

综上所述，HDCP作为引发母体及围产期不良结局的主要原因，目前临床上出现多种治疗方案，各治疗方案具有其独特的优势，同时也具有各自的不足之处。而且，目前尚未有关于HDCP的突破性药物临床试验，各国对于HDCP的治疗标准也未统一。因而，后续临床研究可采用大样本、多中心的前瞻性对照实验，以便可以获得更为可靠的药物应用价值，为循证医学提供更加科学合理的依据。除此之外，目前临床对于HDCP的发病机制仍未有明确定论，后期也需继续深化发病机制研究，以期可以根据发病机制为患者选择更为可靠的药物，充分保障母婴安全。