肥胖型哮喘发病机制及治疗进展

张瀚文 翁育清

哮喘是由多种细胞和细胞组分（如肥大细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）参与的气道慢性炎症性疾病，是全球最常见的呼吸系统疾病之一。随着肥胖人口的不断增加，肥胖型哮喘患病率也呈逐年上升趋势，2014 年全球哮喘防治倡议（GINA）指南已将肥胖型哮喘作为一种新的哮喘表型［1］。与普通哮喘对比，肥胖型哮喘以中性粒细胞性炎症为主，临床症状更重，对吸入激素治疗的敏感性更差，易发展为难治性哮喘。流行病学资料表明，肥胖症和哮喘之间存在相关性，一项涉及30 多万成年人的前瞻性研究发现，正常体重患者哮喘的患病率为7.1%，而肥胖者哮喘患病率为11.1%［2］。本文就肥胖型哮喘的发病机制及治疗的研究进展进行综述。

1 肥胖型哮喘生理机制

（1）由于脂肪在胸腹腔堆积、胸部顺应性下降，导致胸壁向外运动及膈肌向下运动受限，引起肺容量、用力呼气量及残气量均显著减少，其体重指数与用力呼吸量及补呼气量呈负相关；（2）脂肪在肺内堆积，不仅影响肺表面活性物质的功能，还使气道顺应性下降，导致气道阻力升高，肺部“微不张”，甚至影响氧合，导致低氧及高碳酸血；（3）由于生理结构改变带来的咽腔塌陷性增加、上气道扩张能力下降及胸腹压增高，肥胖症患者常合并阻塞性睡眠呼吸暂停或胃食管反流性疾病，进一步影响机体内环境的稳定。肥胖和哮喘的发生不仅是两种常见疾病的偶然性共存，在肥胖者中哮喘的患病率和发病率都增加，而肥胖先于哮喘发展的证据增加了两者因果联系的可能性。但仅由肺生理学角度难以解释肥胖与哮喘气道高反应性、免疫失衡等关系。

2 肥胖型哮喘的炎症机制

支气管哮喘的发病与机体免疫失衡相关，按发病机制主要分为Th2 型和非Th2 型。Th2 型哮喘是由Th2 细胞、嗜酸粒细胞及其细胞因子引起的气道炎症，属于经典途径。目前认为肥胖型哮喘的发病机制主要涉及非Th2 型炎症。非Th2 型炎症的特征是Th1、Th17 细胞和中性粒细胞以其对应的TNF-α、IL-17 等细胞因子的炎症浸润［3］。研究表明，肥胖型哮喘患者的IL-17 高于普通哮喘患者，肥胖型哮喘患者体内存在明显的TH17 炎症，且与肥胖有一定的相关性。通过减重可降低肥胖型哮喘小鼠体内IL-17A 在肺中的表达［4］。因此，抑制TH17 过表达可能是肥胖型哮喘的治疗靶点之一。研究显示，肥胖症哮喘患者存在全身慢性炎症状态，血清中的TNF-α、IL-6 和瘦素水平升高，脂联素水平下降，而瘦素与哮喘临床症状严重度呈正相关，考虑肥胖相关的全身炎症介质的增加可能会加剧肺部炎症，从而加重哮喘［5］。此外，肠道黏膜免疫系统中激活的淋巴细胞也能够通过血液到达包括呼吸道在内的多个黏膜相关淋巴组织而发挥作用［6］。肠黏膜固有免疫细胞如Th17 细胞、ILC2s、ILC3s，可直接经外周循环迁移到呼吸道，直接参与呼吸道免疫细胞活化及免疫稳态的维持［7］。在肠病患者（包括炎症性肠病）中，炎症介质的血清浓度升高，这些介质可“外溢”到肺部，直接引起肺部炎症。与健康对照组相比，肥胖、哮喘和肥胖型哮喘儿童的循环调节性T 细胞（Treg 细胞）显著降低，而Treg 细胞可促进中性粒细胞凋亡，改善胞吐功能，释放IL-10 等细胞因子调节机体免疫［8］。因此，肥胖型哮喘的发病与机体免疫失衡相关，可能由Th17 细胞、ILC2s、ILC3s 及其细胞因子浸润引起气道炎症而导致肥胖型哮喘发病或加重。

3 肥胖型哮喘的肠道微生态机制

肠道微生态系统由肠道正常菌群、肠道代谢产物及其所生活的环境共同构成，肠道正常菌群是其核心部分。肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门组成，厚壁菌主要由乳酸菌属、粪杆菌属等组成。依据其数量多少可以分为优势菌群和次要菌群，肠道菌群的主要优势菌群为拟杆菌门和厚壁菌门，且各菌群在消化道的分布不同［9］。研究发现，健康者与肥胖者在肠道微生物组成上有明显差别，肥胖者肠道菌群表现为肠道内放线菌门比例升高、拟杆菌门比例降低及菌群多样性下降等特定菌种变化，提示肠道菌群可能在人类肥胖中发挥着重要作用。利用粪菌移植的方法将肥胖小鼠中的肠道菌群转移至正常体重小鼠可导致后者体重增加，证明了肠道菌群的低丰度与肥胖的发生风险存在负相关。肠道微生态作为维持机体内环境稳态的重要组成部分，肠道微生态与多种呼吸道疾病如肺部炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等存在相关性［10，11］，肠道菌群及肠道代谢产物的变化可能与肥胖型哮喘发生发展互为因果关系［12，13］。一项针对肥胖患者的随机双盲实验结果显示，粪便移植对预防和治疗肥胖及代谢综合征的发展方面具有积极作用［14］。提示肠道菌群可能作为治疗肥胖相关性疾病的作用靶点之一，使用粪便移植治疗肥胖症也已从基础理论走向了目前的临床应用。

3.1 肠-肺轴及微抽吸迁徙学说肠道和肺均来自于内胚胎，同为粘膜结构，肠道微生态与肺部疾病的发生发展关系密切，因此有人提出“肠-肺轴”理论，即正常的肠道微生态对维持肺部稳态有积极作用，而肺部疾病也会影响肠道微生态的稳态。正常情况下，呼吸道微生态主要由细菌、真菌、病毒等构成，其中呼吸道细菌菌群占优势。健康人群肺部的主要细菌菌属与肠道相似，均为厚壁菌和拟杆菌。呼吸道菌群可为呼吸道黏膜内免疫细胞的分化成熟提供必要的刺激信号，对呼吸道黏膜免疫系统发育和成熟起着重要作用［15，16］。肠道菌群可通过微抽吸直接迁徙至呼吸道，从而影响呼吸道菌群生态的稳定。有超过50%的炎症性肠病患者（已知存在肠道菌群变化）肺功能下降。肠道菌群紊乱不仅与哮喘有关，而且还可加重哮喘的严重程度。重症哮喘中的肠道菌群丰度不仅低于非重症哮喘及健康人群，且与用力呼出25%肺活量时的平均呼气流速（MEF25%）呈正相关［17］。双歧杆菌不仅能减弱哮喘患者的气道高反应性，而且能使气道炎症标志物下降，表明双歧杆菌可能存在调节哮喘的潜在免疫作用。此外，使用益生菌治疗能改善肥胖者的全身慢性炎症状态以及减少哮喘患者的发作频率［18，19］。目前肠道菌群研究主要在哮喘及肥胖症，对肥胖型哮喘的肠道菌群研究较少。

3.2 肠道代谢产物肠道菌代谢产生的小分子物质被称为肠道代谢产物，能够作用于宿主的各器官，如肝脏、肺、神经系统，影响它们的代谢稳态。一些肠道代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、吲哚丙酸等可通过血液运输到肺部发挥作用［20］，尤其是SCFAs 及胆汁酸。SCFAs 在消化道合成后经门静脉运输到肝脏进行代谢，未被代谢的SCFAs 经外周循环到达肺部，影响肺组织免疫细胞的分化和成熟。当肠道中产SCFAs 的细菌如双歧杆菌增加，使血液中SCFAs 增加，能明显改善气道过敏性反应，减少嗜酸粒细胞浸润，促进TH1/TH2 平衡。动物模型研究证明，补充SCFAs 可改善过敏性哮喘和防止高脂饮食引起的肥胖［21，22］。胆汁酸的生理功能除了促进脂质的消化、吸收外，还是人体内十分重要的信号分子，主要依赖于法尼醇X 受体（FXR）和G 蛋白偶联受体（TGR5）介导的信息通道可改善肥胖和肥胖相关疾病［23］。FXR 在胆汁酸代谢中起负反馈调控作用，FXR 被激活后，它能够抑制胆汁酸和脂质的生成，降低甘油三酯，抑制糖的异生，降低血糖。G 蛋白偶联受体激活后，促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的生成与释放，而GLP-1 的类似物—利那鲁肽目前已作为临床治疗2 型糖尿病的重要药物。此外，胆汁酸（牛磺胆酸和甘氨脱氧胆酸）也与肥胖型哮喘有关。胆汁酸可通过G 蛋白偶联受体的激活引起cAMP 的升高，从而抑制NF-κB 介导的内毒素诱导的促炎细胞因子，cAMP 的升高还可引起支气管平滑肌的舒张，缓解肥胖型哮喘症状［24］。肥胖会改变肠道菌群的组成和丰度，这些变化可能通过改变细菌衍生或其代谢物的产生，在肥胖型哮喘中发挥作用。但目前针对肥胖型哮喘患者的肠道代谢物特征性研究较少，通过靶向肠道菌-胆汁酸-肠FXR 信号通路发挥治疗肥胖相关性哮喘的药物尚在探索中。

4 治疗及展望

随着16sRNA、宏基因组等二代测序技术及代谢组学的广泛应用，对肠道菌群及代谢通路的研究取得了较大的进展，国内外学者试图另辟蹊径，将肥胖型哮喘的重点逐渐从原来的炎症机制转移到肠道微生态。目前大部分研究益生菌的多局限于乳酸杆菌和双歧杆菌，使用双歧杆菌治疗可改善哮喘患者气道高反应性，使TH2 介导的炎症标志物浓度下降。更多地了解肠道微生态在肥胖型哮喘中的作用，可能为针对这一难以治疗的哮喘群体开发出新的方法。目前关于是否能用益生菌或肠道代谢产物，甚至粪便移植来改变肠道微生态，达到改善肥胖相关性哮喘或提高肥胖哮喘患者对标准哮喘疗法的敏感性尚在探索之中。事实上，这样的干预措施对单纯肥胖组及部分肥胖性相关疾病有效。由于一个特定的物种可能根据其环境与宿主进行不同的相互作用，导致菌株在不同的环境中的功能和生存能力差异，更需开发具有治疗潜力微生物产品或其代谢物。目前虽然没有专门治疗肥胖型哮喘的药物，但已对手术和饮食减肥干预措施进行了测试：肥胖症哮喘患者在饮食减肥后，哮喘的临床症状和肺功能均可得到明显改善，且机体对糖皮质激素的敏感性也得到明显改善；减肥手术后的肥胖型哮喘患者的哮喘控制问卷和哮喘控制测试的平均得分均有所下降。

综上所述，目前关于肠道菌群及肠道代谢产物与肥胖型哮喘关系的临床研究不多，也缺乏专门针对肥胖型哮喘的治疗方案，但从肠道微生态的角度来讨论肠道菌群影响肥胖型哮喘的可能途径，可为探索肥胖型哮喘的发病机制及治疗提供新的思路。