妊娠期肝内胆汁淤积症胆汁酸的变化及其意义

杨政伦 宣荣荣 周彭 周玉平

作者单位： 315020宁波大学医学院附属医院（杨政伦 宣荣荣周彭 周玉平）315201宁波大学消化疾病研究所（周玉平）

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期孕妇特有的疾病，对母体的影响主要以肝功能损害、皮肤瘙痒为主，随着胎儿及其附属物的娩出，临床症状可迅速缓解。ICP主要影响妊娠结局，易造成流产、早产、宫内窘迫，甚至胎死宫内。ICP孕妇产下的新生儿患有心肌炎及肺损伤的可能性也较大[1-2]。目前，临床诊断ICP主要根据患者的临床表现及实验室检查，但仍无法做到精准预测，血清总胆汁酸的测定为主要诊断依据，不过也存在局限性。该文主要针对胆汁酸的变化特点及其对母儿的影响、作用机制进行简单综述。

1 总胆汁酸变化及其代谢谱测定的临床意义

2015年《中华妇产科学》[3]中ICP的诊断标准：（1）出现瘙痒，无其他原因解释；（2）血清总胆汁酸水平≥10 μmol/L；（3）部分患者胆汁酸水平正常，但血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻、中度升高；（4）产后瘙痒，肝功能异常消失。当血清总胆汁酸≥40 μmol/L可以诊断为重度ICP。胆汁酸的主要功能是促进脂肪和脂溶性维生素的吸收，维持体内的胆固醇平衡、内外源性有毒物质的排泄以及脂质代谢和能量消耗[4]。血清胆汁酸水平主要反映肝胆系统疾病，比如发生妊娠期急性脂肪肝、妊娠合并病毒性肝炎、妊娠肝内胆汁淤积症时，血清总胆汁酸都会升高，故血清总胆汁酸用于诊断ICP的特异性并不高。但是，不同疾病对应的胆汁酸谱并不相同。目前，液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）是生物样品中胆汁酸图谱分析的金标准[5]。通过色谱分析对胆汁酸进行精确检测，对临床诊断具有重要意义[6].

AMPLATZ等[7]通过采用反相高效液相色谱-质谱联用技术对血浆、血清等多种生物标本中的未结合和G-/T-结合的胆汁酸进行了灵敏、定量的测定，发现这种方法可以在人和啮齿动物中检测到详细的胆汁酸谱，而且所需样本量较低。我国学者采用应用高效液相色谱法将分成9类的胆汁酸进行检测发现，ICP患者血清胆汁酸以甘氨胆酸（GCA）和甘氨鹅脱氧胆酸（GCDCA）增高为主，约为正常孕妇的20倍，GCA/GCDCA约为 3.5/1。患有乙肝的孕妇胆酸（CA）、鹅脱氧胆酸（CDCA）、脱氧胆酸（DCA）比ICP孕妇高，而在另一项关于脐血胆汁酸谱分析的研究中发现，轻度ICP患者脐血中牛磺胆酸（TCA）较健康妊娠组升高，重度ICP患者脐血中TCA、GCA、TCDCA 较健康组和轻度ICP组均升高[6，8]。相似的研究也有证实，ICP患者血清中DCA、牛磺脱氧胆酸（TDCA）、TCA、甘氨脱氧胆酸（GDCA）和总胆汁酸的浓度显著高于健康妊娠对照组[9]。由此可见，在血清学层面上ICP患者的胆汁酸具有特异性.

除血清胆汁酸分析之外，尿液的胆汁酸检测也具有相应优势[10-11]。由于尿胆汁酸不受胆汁排空的影响，因此不必在禁食后获得，且尿液分析为无创检测，患者的依从性会更佳。研究发现，正常孕妇的尿胆汁酸水平高于血清胆汁酸，而与正常孕妇相较，尽管ICP患者的肾脏胆汁酸排泄总量增加，但ICP患者的尿胆汁酸与血清胆汁酸并无明显差异，可能与ICP患者的胆汁酸排泄不足相关[12]。硫酸化是人类清除胆汁酸的主要途径，所以尿液中的胆汁酸主要以硫酸化的形式存在。有研究显示，ICP患者的尿液中硫酸化二羟基甘氨酸胆汁酸（di-GBA-S）、甘氨酸胆酸3-硫酸盐（GCA-3S）、硫酸化二羟基牛磺酸胆汁酸（di-TBA-S）和牛磺酸胆酸3-硫酸盐（TCA-3S）均较正常孕妇明显升高，认为GCA-3S可作为ICP诊断的生物标志物，因其敏感度和特异度均较高[13-14]，这对今后的研究方向有重要意义。

2 胆汁酸升高对母胎健康及妊娠结局的影响

ICP对孕妇的影响可表现为血清胆汁酸水平的升高，刺激皮肤感觉神经末梢从而引起皮肤瘙痒，血清胆红素水平的升高会使皮肤出现黄疸。ICP孕妇不仅皮肤可以表现出病变，而且由于肝内胆汁的淤积，胆盐向肠道分泌不足，导致维生素 K吸收下降，使肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ的量减少，还易发生产后出血。随着妊娠时间的增加，ICP孕妇还可出现葡萄糖不耐受和血脂的异常，并且这些变化可能会影响后代[15-16]。ICP对胎儿的影响比其对母体的影响更严重，在正常妊娠环境中胎儿胆汁酸水平高于母血水平，胎儿产生的胆汁酸可通过胎盘转运至母体并排泄出体外，从而维持母胎胆汁酸的动态平衡。而ICP孕妇的肝细胞对胆汁酸的摄入、转运和排泄存在障碍，母血胆汁酸水平可升高至正常值的十倍甚至百倍，使得胎儿胆汁酸向母体转运减少，母血中的高胆汁酸反而可以通过胎盘逆转运至胎儿体内。ICP孕妇体内高胆汁酸可使正常的胎儿胆汁酸向母体转运发生障碍，胆盐沉积在胎盘部位，导致胎盘滋养细胞增生，绒毛腔狭窄，血流灌注减少，胎盘绒毛表面血管可发生痉挛，进一步使得胎儿的血供不足、胎儿缺氧，甚至发生宫内窘迫[17].

关于ICP患者的妊娠结局，有研究表明总胆汁酸在40.0～99.9 μmol/L、TBA为 100 μmol/L时，其水平与羊水胎粪污染风险增加相关；总胆汁酸≥100 μmol/L时，其水平与死产风险增加相关[18]。与正常孕妇相比，患有ICP的孕妇发生早产和死产的风险均较高[7]，还可能增加流产、早产、羊水胎粪污染、新生儿窒息及围产儿死亡等风险[19]。值得一提的是，即使在最近胎儿检测正常的情况下，死产也可能突然发生。

3 胆汁酸升高导致母胎不良结局的机制研究

ICP患者发生胎儿早产可能与转化生长因子β1（TGF -β1）及转化生长因子β1受体（TGF-βR1）的低表达有关，TGF-β1在母体妊娠期能抑制T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）。因此，TGF -β1具有抗炎性，当胎盘转化生长因子降低时，免疫相关的细胞因子分泌增多，可能对胎儿造成损害[20]。此外，缺氧也使ICP变得更复杂，缺氧导致缺氧诱导因子α（HIF-1α）在ICP胎盘中的表达增加[21]，而HIF-1α增加会使P53 水平上升，HIF-1α和P53的失衡可能导致胎儿缺氧和死胎[22].

Na+-K+-ATP酶又称为Na+-K+-ATP泵，其作为细胞膜中存在的一种特殊蛋白，可以分解ATP供能，维持钠钾离子的主动转运。有研究表明，ICP孕妇的红细胞Na+-K+-ATP 酶较健康妊娠妇女下降，且ICP孕妇的胎儿存在氧化-抗氧化平衡失常，其脐血中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）较正常孕妇高，两者的综合作用可能是造成胎儿窘迫的一个重要原因[23]。通过构建的ICP模型发现，ICP的胎兔心肌细胞中的MDA增加、SOD下降，存在氧化损伤和细胞凋亡[24]，因此考虑胆汁酸可能对心肌细胞造成损害。也有研究表明，总胆汁酸过高会对胎儿肺部毛细血管造成损伤，当肺循环阻力增大时导致胎儿肺损伤[25]。动物实验证明，孕鼠胆汁酸水平与Ⅱ型肺泡上皮细胞线粒体数密度，肺泡面积、板层体数密度呈负相关，能够更好地理解肺损伤的机制[26]。

4 小结与展望

ICP虽对母体的影响较小，主要表现在皮肤瘙痒及肝功能损伤，但对胎儿的影响却是致命的，临床上需重视该疾病的诊断，做到早发现、早治疗。目前，ICP的诊断主要以胆汁酸的实验室检查为主，可以利用色谱法分析胆汁酸的变化谱，与其他妊娠合并肝损伤疾病进行鉴别，比如妊娠合并乙肝、妊娠合并胆汁淤积等，但该方法并未在临床上普遍应用。有研究还对孕妇尿液中的胆汁酸进行分析，为进一步的研究打开了新思路。基于不同胆汁酸变化谱及其不同体液、排泄物生物标本的胆汁酸临床与基础研究，可能是未来深入研究的重要方向。