早期评估及预测乳腺癌新辅助化疗疗效的研究进展

叶步云 陈凯怡 钱达

作者单位： 310053浙江中医药大学第二临床医学院（叶步云陈凯怡） 215501苏州大学附属常熟医院（常熟市第一人民医院）（钱达）

乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）最早在1982年由FREI[1]提出。BONADONNA等[2]在1990年进行了乳腺癌NACT临床试验，肯定了其在乳腺癌治疗中的疗效和地位，自此NACT开始广泛用于乳腺癌临床实践并趋于规范。NACT被认为是局部晚期乳腺癌患者的标准治疗方案，并越来越多地应用于早期乳腺癌患者的治疗，主要目的是降低肿瘤大小、分期和分级，使原本需要进行乳房全切的患者获得保乳治疗机会，改善乳房外观和术后生活质量。此外，NACT还能对化疗药物进行初步药敏实验，指导术后化疗。

1 NACT的临床现状

目前，NACT期间的评估主要通过辅助检查，NACT疗效评估的基线数据主要包括体格检查、乳腺超声、钼靶、MRI及穿刺活检标本。检查管理包括：（1）每次化疗开始前均应对乳腺进行体格检查，每个疗程最好有B超评估；（2）必要时每两个周期MRI检查可以协助B超进行监测；（3）术前最好进行MRI检查，有助于精准评估疗效，判断是否适合保乳[3]。NACT疗效一直是临床工作者的关注重点，如何提高NACT疗效、早期筛选出对NACT耐药的患者是最重要的两个方面。治疗后的病理完全缓解率（pathologic complete remission，pCR）常常作为NACT的评价指标，但不同个体差异常常导致不同的疗效，在B-18和B-27这两项大型临床试验中发现NACT后的pCR仅有13%和26%，有10%～20%患者对NACT不敏感，甚至约5%出现进展[4]。pCR对于不敏感的患者缺乏指导意义而有其局限性，患者一旦介入NACT，治疗早期仍没有一个明确的检查指标来反映治疗疗效。对NACT的疗效进行早期评估，早期对NACT不敏感的乳腺癌患者能够准确、及时、个性化改变治疗方案，使其免于因无效治疗而产生潜在的短期和长期不良后果.

病理学作为反映是否存在肿瘤的金标准，在NACT前后有重要地位，ZHANG等[5]发现2个NACT周期后的穿刺病理对整体反应具有良好的预测效果。但在NACT期间不同周期获取病理违反伦理和常规医疗规范，治疗效果较好的肿瘤在几个周期后瘤体大小退缩也会限制穿刺病理的开展，故而NACT期间缺乏病理学评估，使得NACT期间的监测手段主要依靠体格检查和医学影像学评估。

2 影像学检查的评估及早期预测

2.1 体格检查及钼靶 在NACT期间评估最常用的方法包括体格检查、乳房钼靶和B超。早先CROSHAW等[6]发现，运用常规方法预测新辅助pCR时，体格检查的预测准确性（57%）明显低于乳腺钼靶（74%）、超声（79%），体格检查受检查者主观影响难以形成统一的客观指标。乳腺钼靶在评估治疗后残留肿瘤较体格检查更敏感，但特异性较低，可能低估治疗反应的程度，也容易受周围组织扭曲等情况影响降低测量精度。

2.2 超声 乳腺超声作为乳腺疾病检查的常用手段，在乳腺癌治疗早期有着不可替代的作用。早在VON MINCKWITZ等[7]的临床试验中，2个NACT周期后B超的前后肿瘤大小变化以50%为界区分了早期应答反应和早期非应答反应，可以作为评价NACT疗效的指标。但是GEPARTRIO试验以50%为影像学评估分界线来区分早期应答和非应答患者，结果显示其预测有一定局限性，不可避免地将部分NACT有效果但未达到50%的患者排除在外，在肿瘤异质性和患者个体差异等诸多因素作用下，50%的分界标准是否准确合理，此方面研究仍然较少.

不仅是肿瘤大小变化，超声的功能成像技术可以描述肿瘤的生物学特征，在这些方面同样表现出对NACT反应的预测能力。FALOU团队通过超声发现4个NACT周期后的肿瘤刚度变比是疗效反应的一个潜在预测因素[8]，前4个周期有反应患者的肿瘤刚度降低约20%。SINGH[9]团队的后续研究将这个预测周期提前到2个周期，还进一步明确了2个NACT周期的平均刚度变化以45.5 kPa（20.53%）作为截断值可以预测NACT疗效，敏感度为76.9%，特异度为80%。然而，目前还没有在SINGH团队基础上根据硬度变化来改变乳腺癌治疗策略的前瞻性干预试验，仍需要扩大样本量进行精确化、标准化的验证.

除此以外，彩色多普勒超声可以评估瘤内血管分布及灌注情况[10]，通过观察早期血管指标变化可以很好预测最终病理反应。定量超声[11]、超声造影[12]等超声技术也可以通过相关指标变化分析肿瘤特征来监测NACT早期疗效。然而，超声不足以反映肿瘤组织细胞学改变，且受操作者影响较大，在NACT期间常需进行乳腺MRI来协助评估。

2.3 MRI 乳腺MRI评估NACT疗效较乳腺钼靶、超声更准确，特别是肿瘤大小的评估[13]。前瞻性ACRIN6657/I-SPY试验发现，早期MRI体积变化可能是pCR的独立预测因子，能够较早预测治疗反应[14]。然而，MRI可能会高估或低估残余病变大小，其准确性还取决于肿瘤的形态、组织学分型和肿瘤收缩模式[15]。新兴的MRI技术结合了扩散、代谢、缺氧等功能信息，提高了磁共振的准确性。定量扩散加权成像MRI（DWI-MRI）和动态增强MRI（DCE-MRI）是NACT期间乳腺癌表征和治疗监测的可靠技术。研究发现，4个NACT周期后肿瘤ADC变化情况对pCR具有一定的早期预测能力[16]，DCE-MRI检测NACT早期4～6周定量增强病灶体积分别识别了29%、67%、4%的部分缓解、病情稳定、病情进展病例[17]。同时，2个周期后的DCE-MRI可以定量模拟肿瘤异质性的早期变化[18]，可以较好区分早期无反应患者。

2.4 18F-FDG PET/CT 18F-FDG PET/CT是一种更敏感的特异性工具，用于无创评估肿瘤代谢，可以提供治疗信息。2012年一项研究通过运用18F-FDG PET/CT技术发现早期应答患者2个NACT周期后代谢性肿瘤体积（MTV）和总病变糖酵解（TLG）水平明显降低，而非应答患者并未观察到这种变化[19]。最近有研究人员提出，乳腺癌2个NACT周期后FDG的摄取变化是NAC反应的一个良好预测因子[20]，为其临床早期运用提供了依据。

3 检验学的早期预测

近年来，研究发现生物标志物有助于识别早期应答者，甚至可以区分早期应答反应和延迟反应，而这些生物标志物可以是来自肿瘤本身，比如多种蛋白质、各种生物因子，也包括外周血细胞、临床和病理特征等[21]。

3.1 血清学 有研究发现，NACT前血清中高循环HOTAIR与肿瘤恶性程度相关，高循环HOTAIR患者获得临床缓解和病理完全缓解更少[22]。SUN等发现，乳腺癌治疗前血清γ-谷氨酰基转移酶（GGT）对NACT疗效和不良反应有较好的预测价值[23]，乳腺癌患者接受NACT前，低水平GGT显著提高了pCR。TRIBUKAIT等[24]观察NACT患者发现，被NACT破坏的肿瘤细胞会释放血清胸苷激酶1（TK1），其水平与肿瘤体积的损失明显相关，第2周期NACT前后的TK1水平可以指导患者的治疗方案，并决定化疗敏感性。

3.2 血液学 除血清层面的变化之外，外周血细胞的特点或变化也可以用于预测和监测NACT疗效。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）[25]、白蛋白与碱性磷酸酶比值（AAPR）[26]都可以很好地预测NACT疗效。血标本具有临床获取简单便捷的特点，常常用于疾病的管理和监测，可以用于每个周期的治疗评估，随着科研技术的进步具有较高的研究价值。

4 基因层面预测NACT疗效

癌症基因水平一直是临床医师和前端科研关注的焦点。既往研究显示，免疫组化生物标志物（Ki-67[27]、ER、HER2和PD-L1等）与NACT敏感性和长期预后相关。使用一代测序技术分析三阴性乳腺癌（TNBC）pCR组和n-pCR组发现，10个参与同源重组通路的DNA修复基因的突变状态在NACT中成功区分了应答性肿瘤和非应答性肿瘤[28]。通过验证，DNA修复基因突变的TNBC患者pCR达77.8%。也有大量回顾性研究发现，乳腺癌中细胞干性基因扩增的病例可以在NACT中获益[29]。PFEIFER等[30]通过回顾性分析发现接受蒽环类药物治疗的患者，BRCA1突变携带者更易达到pCR反应，而CHEK2携带者治疗效果相对较差。另外，一些小分子RNA（miR-429[31]、miR-451[32]等）和一些长链非编码RNA（LncRNA BCAR4[33]）也被发现可以用于预测NACT疗效。然而，这些病理基因学层面的指标多数在NACT干预前发挥预测作用，很少发现用于监测NACT疗效上。

5 局限性

虽然很多预测手段都有早期预测价值，但有一项纳入22个项目包括1,827例乳腺癌患者的研究[34]也提出了质疑，DCE-MRI中扩散系数ADC不能预测乳腺癌患者对NACT的反应，反应组和非反应组的ADC值有明显重叠，认为单一预测手段的准确性和普适性需要在更大的样本中进行验证，结合多手段的预测模型具有更高研究价值.

多学科预测模式的兴起，旨在通过降低偏倚、多个预测手段结合提高预测准确率。WOITEK等[35]发现，1个NACT周期后13C标记的乳酸-丙酮酸通过细胞代谢与内源性乳酸池之间的13C标记发生了交换，同时通过DCE-MRI联合核素标记从而正确识别出患者对治疗的反应。另外，WANG等[36]发现超声弹性成像联合血清ATF5可以预测NACT疗效。还有研究运用扩散光谱学（DOS）结合多普勒超声成像对化疗作用下乳腺癌氧态进行研究，运用无创检查和可视化能力为治疗效果监测提供了新的优势[37]。由此可见，各种指标的整合可以提高病理评估和疗效预测的准确性，然而目前的共识是基于回顾性临床研究，仍旧需要进行更大样本量的前瞻性研究来指导临床应用。

6 小结与展望

在乳腺癌NACT期间，影像学检测已经成为临床医师作出决策判断的辅助工具，但目前仍没有一个较为可靠的指标来区分早期NACT疗效。乳腺癌NACT期间的肿瘤大小及特征变化仍需依赖体格检查和X线、超声、钼靶、磁共振等影像学检查来直接或间接评估。近年来，普遍认为2个周期的常规影像学检查变化可以预测NACT疗效，以便能够较早地筛选NACT无应答患者。同时，肿瘤退缩过程中血管的变化以及肿瘤细胞死亡后引起的血清学及血液学改变也逐渐成为检测NACT初期反应的指标。笔者认为，单因素预测NACT疗效的研究得到初步证实，但仍需更大样本量研究的验证，加大患者入组情况可能使现有的一些有效指标出现假阳性的可能。建立准确且合理的预测模型需要纳入多个预测指标，比如影像学联合血清学等来构成更合理的评价网络和预测模型，在未来临床检测NACT反应性中具有重要意义和广泛应用前景，使得不同的患者可以根据合理的量表检测获得个体化治疗方案和指导意见。