中医外用药治疗老年糖尿病足溃疡的临床评价与思考

吕祥，凌丽，朱朝军，王小平，夏英

1. 上海中医药大学附属市中医医院，上海200071；2. 天津中医药大学第二附属医院，天津300150

中国糖尿病足截肢患者具有高龄化特点，老年糖尿病足截肢患者具有糖尿病病程较长、合并症多、截肢一期愈合率低和二次或多次截肢发生率高的特点［1-5］。糖尿病足提高了患者的截肢（趾）率、病死率以及经济负担，严重影响患者的生活质量［6-8］。研究［9-10］表明，中医外用药对糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers， DFU）疮面的愈合具有一定促进作用，但因结局指标、随机方法和盲法等临床评价诸多因素的影响，导致该领域的药物临床试验质量不太理想，缺乏有力的中医药治疗DFU 的循证医学证据。在国家药监局未获批准上市的中医外用新药案例中也存在同样的问题。为此，本文针对中医外用新药治疗糖尿病足临床评价方面的问题进行深入思考。

1 DFU 外用药临床应用现状

外治法在DFU 的治疗中具有举足轻重的作用。目前，治疗DFU 成熟性的湿性愈合敷料主要有水凝胶、水胶体、海藻酸盐、泡沫敷料和透明敷料等。近几年又涌现出新型抗菌纳米银离子敷料和促愈合生长因子敷料等［11-12］。中医外用药在糖尿病足溃疡的治疗中发挥西医敷料不可替代的作用，尤其是在去腐生肌、偎脓长肉和生肌长皮等阶段。但是，已上市的临床常用治疗DFU 的外用中药非常少，如龙珠软膏和京万红软膏等［13-14］，绝大部分局限于院内制剂或医生自行配制的药物，如复方黄柏液、唐舒康液、中药程氏糖足散和丹黄散等［15-20］。

2 影响中医外用药治疗DFU 的有效性评价因素

2.1 临床定位对有效性评价的影响

wagner 分级是DFU 最常用的分级方法，从解剖层次、溃疡深度及坏疽范围3 个不同角度可分为0 ～5级［21-23］。在临床上DFU 可分为未溃期和已溃期，已溃期又可分为脓疡期、溃疡期和收口期等3 个不同阶段，外用药具有箍围散结消肿、杀菌止痒、去腐生肌、偎脓长肉、生肌长皮和敛疮生肌等作用，辨证应用于各阶段。在Wagner 4～5 级阶段会出现坏疽，坏疽又分为3 种不同类型，分别为干性坏疽、湿性坏疽和混合性坏疽，需要辨证施药，同时需结合外科外用药治疗的相关原则确定其临床定位，如TIME 原则、黑黄红粉分期处理原则和STAGE 处理原则等［24-26］。所以，外用新药治疗糖尿病足，要结合处理原则，分期分级相结合，并考虑基线时踝肱比（ankle brachial index，ABI）、经皮氧分压（transcutaneous oxygen tension，TcPO2）对愈合的影响及在各组间的均衡性，提高新药研发的成功率。

2.2 随机方法对有效性评价的影响

内服及外用中药治疗DFU 临床试验的随机方法普遍存在一些问题。在1 项应用Cochrane 系统评价方法对中药治疗DFU 随机对照试验系统评价入选的14 篇文章中，42.86%的文章具体描述了“随机分组”的方法，文章中说明对如何进行随机方案隐藏的仅有14.29%。在另1 项应用Cochrane 系统评价中医外用药治疗DFU 系统评价研究纳入的15 篇文献中，2／3 的文章仅提及随机分组，但未描述具体操作方法，所有研究均未描述盲法［27］。从DFU 临床研究现状来看，随机方案设计较为混乱，许多临床试验未做到真正随机，存在破盲的可能，影响对有效性和安全性的评价。

在中医外用药的临床方案中，要明确随机分配序列的产生和随机方案的隐藏，做到真正的随机，减少试验偏倚和影响临床评价的因素。此外，由于糖尿病足按wagner 分级，根据感染、坏疽涉及的解剖层次和范围不同，需要治疗的分为1 ～5 级，如果临床试验方案中需纳入多个分级的受试者，就需要采用分层区组随机的方法，保证分层因素在组间的均衡性［28-30］。

2.3 盲法对DFU 有效性评价的影响

盲法实施的困难，是制约中医外用药的临床研究和新药研发药面临的难题之一。盲法实施的不当，影响临床疗效评价。在DFU 临床研究中，盲法很容易被忽视，方案设计中能实施双盲的更是微乎其微。所以在DFU 外用中药临床研究及新药研发中，要做到对照药在外观、剂型、包装、用法、用量方面与试验药物保持完全一致，在盲法试验设计、实施过程中严格按照操作规程实施。

鉴于中药存在特殊的颜色和气味，要做到二者一致非常困难，以及本病不宜采用安慰剂对照，临床研究中往往需采用双模拟的方法。如定位于抑菌的外用中药，可以将银离子敷料作为阳性对照药，治疗组采用试验药接触疮面、外面覆盖对照药模拟剂，对照组采用对照药接触疮面、外面覆盖试验药模拟剂，这样既符合盲法要求，又符合伦理学要求，但是只能采用单盲的方法。采用单盲方法的临床研究，笔者认为由于DFU 的主要疗效指标为疮面面积缩小率、疮面愈合率、疮面解剖层次等客观指标，研究者可以作为评价者。关于盲法的操作流程及操作者、评价者等相关问题需要在盲法实施方案中予以规定。

2.4 对照药对有效性评价的影响

由于DFU 发展快、愈合缓慢，危害大，安慰剂对照不符合伦理学要求，故需要采用阳性对照药。可用于治疗DFU 的已上市外用中药非常少且循证医学证据不足，为非公认用药，往往需要选择公认的敷料作为阳性对照药物。临床定位于抑菌的，可选银离子敷料，定位于去腐的可选清创胶作为对照等。但是，由于外用中药在气味、颜色及剂型上的差别，在临床研究及新药研发时，要根据临床试验方案的按照盲法严格要求制作模拟剂。如果做不到双盲双模拟，可进行单盲并进行第三方评价。通过临床方案盲法的预先规定和严格实施，减少盲法实施中的不规范操作，降低因试验药、对照药及模拟剂的颜色、气味等影响盲法的实施，而对有效性评价产生的影响。

2.5 合并疾病的治疗对有效性评价的影响

糖尿病足涉及不同研究领域，如骨科、外科、肾病科、内分泌科、感染科等，患者常合并全身多系统血管及神经系统疾病，合并多种药物及其他治疗，综合运用胰岛素治疗、抗生素治疗、引流术、清创术、截趾术、截骨术、血管腔内治疗等多种不同治疗措施才能有效降低糖尿病足的发病率及糖尿病足截肢率［28-30］。故在DFU 临床上常合并相关疾病用药，如降糖药、胰岛素、抗生素、祛聚、改善循环、降压、降脂等多种药物。在临床试验方案中，要考虑合并疾病、合并外科操作在各组之间基线的均衡性、可比性。根据相关指南设定针对糖尿病的基础治疗方案及抗生素的应用方案，同时要对合并疾病、合并用药做出预先规定。此外，外科引流、清创、截趾和截骨等要建立操作规范并在方案中规定，要禁止应用其他对试验药临床评价有影响的外用中药、敷料及各种物理疗法等。

2.6 DFU 结局疗效指标的评价

目前，中医外用药治疗DFU 临床评价存在的主要问题是滥用综合性指标评价结局、结局评价指标模糊不清、结局评价指标不分主次和结局评价标准不统一等［31］，这些问题是影响外用中药新药临床评价的关键环节。

多数临床研究文献采用国际通用测量疮面面积的Image J software 软件将溃疡面积的改变作为主要结局指标，但因该软件测量表面积为二维模式，不能反映疮面深度及解剖层次对其愈合的影响，从而不能完全精确反映出DFU 临床的实际情况［32］。

目前，多数临床研究及新药研发将临床定位于促进溃疡愈合，笔者认为其主要疗效评价指标应为疮面愈合情况，应采用三维的评价模式，包括疮面的深度及解剖层次评分，疮面愈合面积（长×宽）评分，综合评价疮面愈合情况。同时可将截肢的条数、生活质量等指标作为主要疗效指标。次要的疗效评价指标包括疮面愈合时间、ABI 值、疮周TcPO2、局部（包括疮周和疮面）中医症状评分、全身中医症状评分、白蛋白、血红蛋白及红细胞计数等。

临床定于为抗菌、抑制细菌生长的外用中药，应将伤口分泌物培养结果、对细菌生物膜的影响作为主要疗效治疗。次要疗效指标可以选血浆C-反应蛋白、白细胞计数，以及疮面分泌物的量色质及气味，辨脓评分。定位于疼痛的，将疼痛缓解情况作为主要疗效指标，次要疗效指标可以是溃疡面积或其他中医症状。但是，临床评价时，还要注意外用中药的特点，如有些外用中药虽不能灭菌，但是在疮面存在细菌的情况下，仍能促进疮面肉芽生长，甚至在伤口分泌物培养为耐药菌的情况下。

对于其他DFU 临床定位，要结合定位和糖尿病足临床特点制定其疗效评价标准，同时要在临床试验方案中预先规定多个主要疗效指标统计学结果不一致的处理方法，在进行结局报告时，应将主要和次要疗效评价指标分开进行报告。

3 影响中医外用药治疗DFU 的安全性评价因素

因DFU 的病程较长、合并疾病的复杂性、外用中药可能含有毒性药材等诸多因素均给治疗DFU 外用中药的安全性评价带来了挑战。

DFU 属于糖尿病的严重并发症之一，在临床观察期内可能出现血糖波动、血压波动、血脂变化等，出现严重低血糖、心绞痛发作、心衰加重、脑血管意外，甚至出现猝死。但上述情况的发生与受试者的基础疾病直接相关，与外用中药的关系可能性不大，故需在临床试验方案中对不良事件、不良反应预先规定。

针对肝肾功能的影响，因疾病本身造成的肾损害以及受试者长期服用降脂、降糖等药物，故临床上研究者往往判断与外用药物无关。针对含有毒性药材的外用药物，除对三大常规以及肝肾功能监测外，还要根据临床前研究结果，增加早期靶器官损害相关指标的监测。在监测时点方面，应根据临床定位及病程的长短，同时严格按照中药新药临床研究一般指导原则执行，同时兼顾药物特点，增加观测时点，如含有破血逐瘀的试验药要密切监测凝血，含有毒性药材的要结合以往基础及临床研究结果密切监测肝肾功等。

4 展望

综上，中医外用药治疗DFU 要在精确的临床定位下，按照GCP 规定实施临床方案，并注意合并用药和合并治疗及不良事件的预先规定，关注基础治疗方案的公认性。同时在疗效评价上，根据临床定位和药物特点，制定合适的主要疗效指标和次要疗效指标，并注意安全性观测指标的观测时点及含有毒药材药物对靶器官损害的监测。尤其是对于老年糖尿病足患者，积极宣教糖尿病足知识，进行早期标准化干预，重点关注其合并基础疾病如高血压病、冠心病及脑血管病等，基础疾病的稳定与截肢下降有密切关系。通过严谨的设计、严格的执行，体现中医外用新药治疗DFU 的有效性，密切观察安全性，在试验中加强外临床评价相关因素的管控，提高新药研发的成功率。