队列研究在冠状动脉性心脏病中医临床研究中的应用

陈怡，顾耘，潘露茜

上海中医药大学附属龙华医院老年科，上海200032

冠状动脉性心脏病（coronary heart disease， CHD）是指由于冠脉管腔狭窄或阻塞，引起心肌缺血、坏死而引发的心脏疾病［1］。调查显示，我国60 岁以上人群CHD 患病率为2. 78%，城市居民CHD 死亡率为120.18／10 万［2］。CHD 属于中医“胸痹”范畴，其临床表现最早见于《灵枢·五邪》。《金匮要略》提出“胸痹”的病名，指出阳微阴弦是其关键病因病机，上焦阳气亏虚则下焦阴寒水饮乘势上侵，导致胸阳遏阻，不通则痛。目前CHD 的中医临床研究多采用随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）［3-4］，但当患者需同时服用多种药物，或进行长时间随访观察时，RCT的实施较为困难。队列研究是一种基于“现实”的观察性研究方法，实施过程中无需进行盲法及随机设计，不仅允许患者个体化用药和服用多种药物，还能进行长时间的随访观察。因此，队列研究在以整体观念、辨证论治为特点的中医药临床研究中更具一定优势。通过队列研究进行诊疗大数据分析，能相对全面、真实、准确地记录CHD 的病情演变过程，有利于终点事件的观察，可以成为高质量的循证医学证据［5］。本文仅就队列研究在CHD 中医临床研究中的应用作一概述。

1 病因病机

中医认为CHD 发病与情志、饮食、年迈体虚或寒邪内侵有关。轻者多为心阳不振，阴寒水饮上乘，阻滞气机；重者痰阻血瘀，心脉痹阻，发为胸痹；病延日久，又耗气伤阳，致心阳虚衰，寒痰凝络。老年人年迈体弱，肾气自半，精血衰退，多以本虚为主，可兼夹痰浊、气滞和瘀血，使胸阳失运，心脉阻滞而致病。曲丹［6］对454 例稳定期CHD 患者的个人史、体质特征、症状体征、辨证分型、理化检查指标和临床治疗用药等进行多因素分析，认为“瘀毒”是CHD 急性发作的主要原因，尽早活血解毒对于中医药防治急性心血管事件有重要意义。Gao 等［7］发现血瘀、毒证和气虚是CHD 重要的证候因素，与稳定型CHD 演变及复发性心血管事件的发生有强烈的相关性。基于“络风内动”的回顾性研究表明，风邪为患最易侵袭心络，与气虚血瘀型CHD 密切相关，基于此“益气活血、祛风通络”是其重要治则［8］。另有研究显示，血清骨保护素、血清骨保护素及其配体的比值与CHD 阳气虚衰证和气滞血瘀证存在一定相关性［9］。

2 中医证候分析

中医倡导个体化治疗，因证立法，随法选方，据方施治。多中心、前瞻性队列研究［10］显示，CHD 中医证型以本虚标实为主，本虚可见肾气虚、肝肾阴虚、心气虚、气虚、肾阳虚以及心气虚合肾气虚；标实多为血瘀和痰浊。在不同病程阶段CHD 也会出现不同的证型，辨证正确与否会影响患者症状的改善及远期预后，因此了解CHD 不同阶段的常见证型十分重要。王传池［11］对21 361 例CHD 疾病前阶段（代谢综合征）、疾病早期及平台阶段（稳定期CHD）、疾病波动阶段（急性冠脉综合征）、围手术阶段（经皮冠状动脉介入术／冠状动脉旁路移植术）以及疾病终末阶段（CHD 心力衰竭）患者进行中医证型演变规律分析。结果显示疾病前阶段、早期及平台阶段、波动阶段均以“痰瘀相兼”最为多见，而疾病终末阶段最常见的证候是“气虚血瘀”。通过双向性队列研究对CHD 患者证型进行归纳整理后发现，冠脉血运重建术后患者中医证候包括痰瘀互结、气滞血瘀、气阴两虚兼血瘀、气郁痰郁以及心血瘀阻［12］。CHD 属本虚标实之证，以气血阴阳亏虚为本，寒凝、血瘀、痰浊、气滞为标，结合现代研究结果又衍生出瘀毒和络风等。CHD 病程较长，易反复发作，在疾病发展过程中可形成多种复合证候。若失治误治，可进展为“真心痛”，甚则“旦发夕死、夕发旦死”，因此临床上必须结合症状体征，辨明证候之顺逆重危，从而分析用药。

3 疗效评价

Chen 等［13］对1 042 例CHD 患者前瞻性随访1年发现，在西医标准化药物治疗的基础上服用中药汤剂、中成药或复方颗粒剂，稳定型心绞痛患者Ⅱ级终点事件发生率较西医组减少了5.25%（P＜0.05）。林焕锋［14］认为参术冠心颗粒对CHD 患者西雅图心绞痛问卷的躯体活动受限程度、稳定状态维持度、满意程度维持度及认知程度维持度方面均有所改善。也有学者［15］发现在常规西药治疗基础上加服荷丹片，能降低老年CHD 患者血运重建术后总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平（均P＜0.001），且安全性良好。而在减少心绞痛发作频次和持续时间（Z= 2. 613，P=0.009）、提高心电图疗效（Z=2.335，P=0.02）及改善中医证候（Z=3.623，P＜0.01）方面，西药联合中药热奄包外敷对慢性稳定型心绞痛阴寒凝滞证患者的疗效均较单纯西医治疗好［16］。回顾性队列研究显示，急性心肌梗死患者通过口服愈梗通瘀汤，能减少6 个月内脑卒中的发生率（6.52%vs28.57%，P=0.015），以及因急性心血管疾病和心律失常等引起的再入院率（19.57%vs47.37%，P=0.033）［17］。通过上述研究不难发现，无论是口服中成药还是中药汤剂对CHD的长期预后、症状改善和生活质量等方面都有着较好的疗效。

4 预防效果评价

双向性队列研究显示，有良好运动习惯者心血管疾病发病率低于无运动习惯者，且随着年龄、体质量指数、腰围和基线收缩压水平上升，心血管疾病的发病率会增加［18］。血压长期处于130 ～139／80 ～89 mmHg和高血压人群心血管疾病的发病风险是血压＜130／80 mmHg 人群的近3 倍［19］。即使睡眠时间正常，老年人较差的睡眠质量也会增加CHD 患病风险［20］；而对于＜50 岁的人群而言，习惯性打鼾会增加CHD 发病率［21］。因此，健康饮食、多运动、关注血压水平以及监测呼吸睡眠，有助于预防CHD 的发生。郑文光［22］随访了313 例出院后口服中成药或中药汤剂的CHD 患者，认为中药暴露强度是脑卒中（OR=0.544，P=0.002）和急性心血管疾病再入院（OR=0.731，P= 0. 001）的相关因素，中医药治疗能减少CHD 并发症的发生。于美丽［23］对CHD 心绞痛患者随访半年后发现，冬季再入院的18 例患者中贴敷组1例、对照组17 例（x2=28.440，P＜0.001），提示“冬病夏治”三伏贴对预防CHD 患者冬季心绞痛发作有一定疗效。在西医标准化用药的基础上服用益气活血中药，能降低Caprini 血栓风险评估量表评分、D-二聚体及纤维蛋白原降解物水平（均P＜0.01），有利于改善急性心肌梗死患者的临床症状，预防静脉血栓栓塞的发生［24］。CHD 三级预防研究显示，长期服用复方丹参滴丸能有效减少心源性死亡的发生（OR=0.140，P=0.001），改善心肌梗死患者的预后，降低血运重建的风险［25］。

5 药物经济学研究

我国CHD 的患病率和死亡率呈持续上升趋势，不仅严重影响了患者的生活质量，还给社会带来了沉重的经济负担［26］。为探究中药在治疗CHD 上的经济优势，张学斌等［27］对全国47 家医院的1 493 例稳定性心绞痛患者进行回顾性分析，结果显示西医常规治疗联合丹蒌片相较于单纯西医常规治疗单位效用成本更低。对653 例CHD 患者心血管终点事件进行Kaplan-Meier 分析发现，长期、规律使用中医药治疗对血运重建术后CHD 患者的远期生存状态有显著改善作用，患者仅需在冬春季服用中药即可，充分证实了中医药在治疗CHD 治疗中的简、便、效、廉［28］。郑学芳［29］认为内科保守治疗和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）在降低长期不良心血管事件发生率上并无优势，且手术成本较高，而中西医结合治疗CHD 稳定性心绞痛较单纯西医治疗效果更优，同时能减少心血管事件的发生率。回顾性研究发现，丹酚酸注射液联合西医常规治疗在缩短住院时间、减少硝酸盐总剂量及小类费用（检查费用、手术费用和治疗费用等）上，均较单纯西医治疗组效果更优［30］。

6 小结

RCT 在实施过程中多采用双盲的形式，研究对象需要较高的依从性，对于随访时间长、样本量大的临床试验难以实施且无法解决个体化问题。此外，随机方法应用不当、缺乏对患者生活质量评价指标以及难以进行长期终点结局的随访等也都是RCT 在中医药临床研究过程中存在的问题［31］，因此中医药临床研究需要方法学上的创新。队列研究是一种观察性研究方法，在循证医学证据等级金字塔中属二类证据，仅次于RCT。根据研究对象进入队列时间及终止观察时间的不同，可分为前瞻性队列研究、回顾性队列研究和双向队列研究。采用多因素分析严格设计的队列研究可最大限度减少临床治疗中的干扰因素，适用于慢性疾病中医临床诊疗的长期随访观察。近几年队列研究在CHD 病因病机研究、中医证候分析、临床疗效评价、三级预防和药物经济学方面的应用均有所涉及，但文献数量相对较少，缺乏大样本的数据分析，尚在起步阶段，有待于推广应用。此外，队列研究在实施过程中存在随机分组、样本量过少、失访率较高、随访不充分和缺失数据处理不当等问题，需要科研工作者进一步加强理论学习和实践操作，从而提高队列研究在中医药临床研究中的文献质量水平。

现阶段CHD 的西医治疗主要包括内科治疗（抗血小板、抗凝和抗心肌缺血等）以及外科治疗（PCI 和冠状动脉旁路移植术）［32］，但普遍存在抗血小板药物抵抗、PCI 术后无复流、患者长期预后无改善、症状不能完全缓解等问题［33-34］，而吸烟史和右冠状动脉病变可能会引起老年CHD 患者支架内再狭窄［35］。中医认为CHD 的病因病机主要涉及血瘀、毒、痰、虚和络风。针对CHD 进展过程中出现的不同复合证型，中医提倡活血化瘀解毒及化痰通络之法，全方位、多靶点综合调理，形成了规范的诊疗模式，在防治CHD 及其并发症、减少终点事件的发生上有很好的疗效，适合长期随访观察，且经济成本也相对更低。CHD 除了并发恶性心律失常、心肌梗死、心力衰竭等疾病，也有研究显示部分患者会出现焦虑或抑郁情绪。抑郁症一方面是CHD 的独立危险因素，另一方面也会导致CHD 预后不佳［36］。中医主要从养心、疏肝、形神调和等方面综合治疗“双心疾病”［37］，但尚未开展大规模研究。今后在完善CHD 中医临床队列研究的同时，建立一套系统的“双心疾病”诊疗方案，实现身、心同治，值得进一步深入探索。