老年胰腺癌的化学治疗

唐笑妍，姜翀弋

复旦大学附属华东医院普外科，上海200040

根 据2018年GLOBOCAN （https：／ ／www. uicc.org／news／global-cancer-data-globocan-2018）统计，胰腺癌在世界上常见癌症中排名第11 位，年新增病例458 918 例，死亡432 242 例（占所有癌症死亡的4.5%）［1］。胰腺癌是美国男性（仅次于肺癌、前列腺癌和结直肠癌）和女性（仅次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌）癌症死亡的第四大常见原因［2］。SEER 数据库显示，胰腺癌确诊的中位年龄为70 岁，年龄＜54 岁的患者仅占11%［3］。目前，外科根治手术仍是胰腺癌唯一的治愈性手段［4］。但只有不到20%的患者确诊时能够接受手术治疗，且手术后的5年生存率仅为8%～11%［5］。因此，化学治疗是胰腺癌综合治疗中的重要部分。以吉西他滨为基础的单药或联合治疗是胰腺癌的标准治疗方案，可使3年生存率提高至20%～35%［6-7］。近年来的ACCORD-11 研究与MPACT 研究发现FOLFIRINOX方案或AG （白蛋白紫杉醇-吉西他滨）方案的疗效较吉西他滨方案更有优势［8-9］。然而，对于老年胰腺癌患者而言，如何权衡化疗带来的生存获益与化疗相关毒副作用导致的期望寿命缩短是临床实践中始终面临的两难选择。因此，本文就老年胰腺癌患者的化疗选择做一综述。

1 老年可切除胰腺癌术后辅助治疗

与单独手术相比，手术后接受辅助化疗的患者能获得更长的总生存时间（overall survival， OS）。ESPAC-1［10］是首个证明术后辅助化疗有利于延长胰腺癌患者生存的研究。该研究中接受辅助化疗患者的中位OS 为20.1 个月，显著长于对照组的15.5 个月，且2 组的生存质量没有明显差异。ESPAC-1 纳入的患者年龄为34～82 岁，其中≥65 岁的患者占62%，但未按年龄进行分层分析。CONKO-001 研究比较了术后使用吉西他滨辅助化疗与单纯手术者的生存情况。结果显示，术后行6 个月吉西他滨辅助化疗的患者在无病生存期（disease-free survival， DFS）（13.4 个月vs6.7 个月）、5年生存率（20.7%vs10.4%）和OS （22.8个月vs20.2 个月）方面显著优于单纯手术患者，多因素分析结果提示65 岁以上患者同样能够从术后辅助化疗中获益［11］。ESPAC-4 研究发现，与单独使用吉西他滨相比，术后辅助化疗采用吉西他滨联合卡培他滨方案能使患者的OS 由25.5 个月延长至28.0 个月。进一步的分层研究显示不同年龄阶段的患者均能从联合治疗中获益，其中＜65 岁患者的风险比（hazard ratio， HR）为0.82，≥65 岁患者的HR 为0.81。但联合治疗组的毒性反应是单药组的3 ～4 倍，其中联合治疗组共报告608 例毒性增加事件，占总研究人群的63%；而单药治疗组仅有481 例毒性增加事件（占54%）［6］。由于担心化疗的不良反应，临床实践中老年患者接受术后辅助治疗的比例往往低于年轻患者。杜克大学的研究显示，65 岁以下胰腺癌患者接受辅助化疗的比例为69%，而75 岁以上患者仅为30%［12］。其原因可能与老年患者术后需要更长的恢复时间有关。近年来，腹腔镜与机器人技术在胰腺肿瘤手术中的应用，一定程度上减轻了手术创伤，使患者术后能更快地恢复，有助于提高老年患者的辅助化疗率［13-14］。

2 老年交界可切除胰腺癌的新辅助治疗

现有指南与共识均推荐对于交界可切除胰腺癌患者采用新辅助化疗以延长生存期。Barbas 等［12］回顾性分析杜克大学医学中心接受胰十二指肠切除术的203 例胰腺癌患者，按年龄65 岁与75 岁为界分为3组，结果发现虽然老年患者的伴随疾病更多，但接受新辅助治疗的比例与年轻患者相同。Miura 等［15］以75 岁为界，分析老年交界可切除胰腺癌患者接受新辅助治疗的情况。结果显示2／3 的老年患者能够完成包括新辅助治疗与根治手术在内的完整预定治疗方案，该比例与年轻患者相比差异无统计学意义（67%vs73%）。多因素分析显示未能完成新辅助治疗的相关因素包括肿瘤分期较晚、治疗后CA199 水平继续升高以及查尔森合并症指数≥6，而年龄并非影响治疗完成度的相关因素。进一步分析老年患者新辅助治疗后未能继续接受根治手术的原因时发现，半数老年患者由于化疗相关并发症而导致未能接受根治手术，而年轻患者未能手术的原因则主要与新辅助治疗期间疾病进展有关［15］。老年患者接受新辅助化疗同样能获得更好的生存获益。Cooper 等［16］报道的153 例70岁以上接受新辅助化疗的患者中，74 例（48%）完成所有新辅助化疗疗程并接受根治手术者的中位OS 可达33.8 个 月。Satoi 等［17］也发现接受新辅助化疗的80～90岁的交界可切除胰腺癌患者中位OS 可达37.3个月，远高于直接手术患者的19.8 个月。Oba 等［18］按年龄70 岁与75 岁为界将交界可切除胰腺癌患者分为3 组，经新辅助化疗后，3 组患者可获得相似的切除率。虽然≥75 岁患者的OS 低于＜70 岁组（17.6 个月vs23.6 个月）与70 ～74 岁组（17.6 个月vs18.0 个月），但多因素分析显示年龄并非影响OS 的关键因素。

AG 与FOLFIRINOX 方案是目前最为推荐的新辅助治疗方案，但考虑到更大的用药强度与毒副作用，FOLFIRINOX 方案在临床实践应用中应更为审慎［19］。FOLFIRINOX 方案能比AG 方案获得更高的肿瘤退缩分数（tumor regression score， TRS）以及更少的淋巴结阳性数，亚组分析显示年龄不是TRS 以及淋巴结阳性数的影响因素［20］。需要注意的是，老年患者接受新辅助化疗后出现体力状况下降并不表明治疗失败，而仅是审慎选择后续手术治疗的参考依据［15］。

3 老年局部晚期与转移性胰腺癌的转化化疗

Macchini 等［21］证明联合化疗对老年晚期胰腺癌患者是安全可行的，且能取得良好获益。将105 例基线特征相同的70 岁以上老年转移性胰腺癌患者分为3 组，分别采用吉西他滨或卡培他滨单药、AG 方案以及4 药联合（吉西他滨、顺铂、卡培他滨加nab-紫杉醇／表阿霉素／多西紫杉醇）方案。单药组的中位年龄78岁，其中84% 的患者行为状态评分（Karnofsky Performance Status， KPS）≥80 分；AG 组中位年龄77 岁，88%的患者KPS≥80 分；4 药联合组中位年龄73 岁，93%患者KPS≥80 分。结果显示，4 药联合组的中位OS （14.2 个月）显著优于单药组（7.9 个月）或AG 组（11.7 个月）。排除肺转移患者后， ＜75 和≥75 岁患者的OS 在单药组（6.4 个月vs5.6 个月）与AG 组（12.3 个月vs11.1 个月）中均无显著差异。该研究表明，老年患者多药的联合化疗同样能够显著延长老年晚期胰腺癌患者的生存期。Maréchal 等［22］的研究也发现接受化疗的晚期胰腺癌患者中，＜70 岁与≥70 岁患者的OS 没有显著差异。

FOLFIRINOX 方案虽然毒副作用大，但在晚期胰腺癌中的生存获益也明显优于吉西他滨。2011年的ACCORD-11 研究纳入年龄＜75 岁且东部肿瘤协作组评分≤1 分的患者，对年龄的分层分析发现，采用FOLFIRINOX 方案的患者中， ＞65 岁者发生3 ～4 级毒性反应事件33 例（68.8%），≤65 岁者发生3 ～4 级毒性反应事件93 例（75.6%）。表明年龄并非晚期胰腺癌患者应用FOLFIRINOX 方案发生毒副作用的决定因素［8］。Baldini 等［23］纳入了42 例70 岁以上的晚期胰腺癌患者，予以FOLFIRINOX 方案治疗后，中位OS为11.6 个月，12 个月生存率52.6%，结果与ACCORD-11 研究类似，但该研究中有更高比例的老年患者需要减少初级剂量（66.0%）。Mizrahi 等［24］发现≥75 岁的晚期胰腺癌患者接受改良FOLFIRINOX （modified FOLFIRINOX， mFOLFIRINOX）方案的生存结果和毒性反应与ACCORD-11 的研究结果相似。mFOFIRINOX 中的5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂分别为2 400、150、75 mg／m2，亚叶酸钙维持标准剂量。其中位OS 为11.6个月，中位无进展生存为3.7 个月，45.8%的患者出现了3 ～4 级不良反应。这表明在接受多药联合化疗的老年晚期胰腺癌患者中，通过适当的减少剂量同样能够使老年患者从中获益［8，23-24］。

4 小结

胰腺癌是一种全身性疾病，单纯的手术治疗很难使患者真正获益。对经过适当选择的老年胰腺癌患者而言，无论辅助、新辅助或转化化疗均能使患者获得与年轻人相似的预后结果。因此，年龄并非决定是否化疗的关键因素。联合化疗方案的治疗效果优于单药治疗，但老年患者使用联合化疗方案时有必要对药物进行一定的减量，以减少化疗相关不良反应。未来应更加关注如何系统地对老年胰腺癌患者身体状况进行更为精准的医学评估，以指导临床医师与患者更好地权衡化疗带来的获益与风险。