老年晚期胃癌抗肿瘤药物治疗进展

王静文，唐曦

复旦大学附属华东医院肿瘤科，上海200040

胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤。尽管在全球范围内，胃癌的发病率呈下降趋势，但目前发病率仍然位居第五。老年人是胃癌的主要患病群体。据统计，胃癌多在50 岁以后发病，发病高峰为65 ～80岁。胃癌的死亡率随着年龄的升高而增加，其中80 岁以上人群死亡率最高［1］。因此改善老年胃癌人群的预后是目前临床工作的重点之一。本文将围绕老年晚期胃癌的临床特征和药物治疗进展做一综述。

1 临床特征

与年轻患者相比，老年胃癌患者在组织形态结构和生物学特征方面存在明显差异。在回顾性的研究中发现，随着年龄的增大，管状腺癌比例呈明显上升趋势，＞60 岁、40～60 岁和小于40 岁3 组人群中管状腺癌比例分别为54.9%、42.2% 和24.1%（P＜0.05）；相比之下，印戒细胞癌发生率则随年龄的增大呈下降趋势，分别为12.7%、15.6%和44.8%［2］。在另一项大样本的回顾性研究中也得到了类似的结论，与全体人群相比，≥70 人群的印戒细胞癌发生率较低（18.5%vs24.2%，P＜0.0001），病理分级G1 较多（5.9%vs4.8%，P＜0.0001）而G3-4 较少（63.5%vs67.9%，P＜0.0001）［3］。

在Lauren 分型方面，老年患者和年轻患者之间也同样存在巨大的差异。据统计，与≤70 岁人群相比，＞70 岁人群中肠型的比例显著增高，而弥漫型的比例明显降低［3-4］。除了组织类型的差异，Li Q 等［4］的研究结果显示，＞70 岁患者还具有以下临床特征：（1）临床分期晚，表现为T3-4，N1-3 和Ⅲ／Ⅳ期的比例更高；（2）肿瘤直径≥4 cm 者居多；（3）更易合并贫血、低蛋白血症和营养不良。然而，在神经脉管侵犯、肿瘤生长部位、食管受侵和远处转移方面，2 组人群之间并没有差异。总而言之，老年患者胃癌的恶性程度相对较低。但由于未能及时就诊或其他原因，老年患者的病灶较大且疾病分期较晚。

2 药物治疗进展

抗肿瘤药物治疗是不可切除的晚期胃癌的主要治疗手段之一。从传统的细胞毒性药物，到精准的分子靶向药物和免疫检查点抑制剂，晚期胃癌患者有越来越多的药物选择。合理的治疗方案和高效的药物也为老年患者群带来了显著的生存获益。

2.1 化疗

由于缺乏针对老年人群的前瞻性临床研究，而且绝大多数临床试验很少纳入高龄或超高龄老年患者，因此姑息性化疗在老年胃癌人群中疗效和安全性数据多来源于前瞻性研究的亚组分析数据或回顾性研究。例如在Laura Visa 的回顾性研究中，以总体生存期（overallsurvival，OS）为主要研究终点，比较了≥70岁和＜70 岁的2 组不可切除或转移性食管胃结合部癌／胃癌患者在接受一线化疗后的生存情况。结果显示≥70 岁的老年组中位OS 为10.4 个月，这与＜70 岁组的10.8 个月相似（P=0.158），除此以外2 组的无进展生存期（progression-free survival， PFS）和客观缓解率（objective response rate， ORR）也没有显著差异。在安全性方面，老年组的血液学毒性并没有增加。不过在腹泻、肾毒性和乏力方面老年组的发生率更高［5］。在另一项荟萃分析中汇总分析了8 个临床试验中接受一线化疗的≥65 岁和＜65 岁老年进展期胃癌患者的生存数据，结果显示，2 组的中位OS （6.0 个月vs6.7 个月，P=0.45）和中位PFS （3.3 个月vs3.3 个月，P=0.46）差异均无统计学意义，然而≥65 岁组的3 级或以上不良反应的发生率显著高于＜65 岁组（73%vs66%，P=0.02）［6］。

因此对于老年患者而言，如何选择有效且安全的化疗方案一直是临床医师关注的问题。在一项多中心的Ⅱ期临床研究中入组了40 例＞76 岁的高龄晚期胃癌患者。受试者接受一线减量的替吉奥联合顺铂方案化疗。结果显示该方案最常见的3／4 级药物不良反应为：厌食（25%）、中性粒细胞减少（23%）、低钠血症（20%）、贫血（18%）和中粒细胞缺乏性发热（8%），此外研究中未发生治疗相关的死亡事件。因此研究者认为高龄患者对该减量的两药方案具有良好的耐受性［7］。在另一项随机对照Ⅲ期临床试验中，在70 岁以上老年患者中比较了一线卡培他滨或卡培他滨联合奥沙利铂减量方案的有效性。研究证实与单药相比，2 药组的外周神经毒性发生率更高，而其他不良反应的发生情况并无差异［8］。

由此可见，对于体力状况良好的老年患者，一线姑息性化疗可以使其获得生存获益。减量的氟尿嘧啶类联合铂类的两药方案表现出良好的疗效和安全性，但和年轻患者相比，这部人群的不良反应情况更需要获得临床医师的关注。

2.2 免疫检查点抑制剂

目前抗PD1 抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗均获得FDA 和CFDA 的批准，可应用于晚期胃癌的姑息性治疗。在CHECKMATE-649 研究中，纳武利尤单抗联合XELOX 或FOLFOX 化疗一线应用于HER2阴性、晚期或转移性胃癌。结果显示联合治疗组比单纯化疗组在OS 上获得显著延长，PFS 也有改善的趋势。该研究入组了620 例≥65 岁的老年患者。在OS亚组分析中，这组的死亡风险下降25%，提示老年患者同样可以从纳武利尤单抗联合化疗方案中获益［9］。Ⅱ期研究KEYNOTE-059 的队列1 入组了259 例既往曾接受至少二线化疗的患者，予以帕博利珠单抗治疗。结果显示即便是在三线以后，与全体人群相比，≥65 岁人的老年患者依然可以从帕博利珠单抗的治疗中获益［ORR （11.6%vs13.5%），OS （5.6 个月vs5.9 个月，95%CI4.2～7.9 个月）］［10］。

不过由于衰老和虚弱，临床医师在为老年患者处方这类药物时往往对免疫相关不良反应存在顾虑。在Fox B 等［11］的回顾性研究中，纳入了20 例75 ～94岁不同癌种的高龄患者接受抗PD-1 或抗PD-L1 单抗治疗。研究数据显示，高龄患者在接受免疫治疗后不良事件的发生情况与以往在非高龄患者中报道的数据相似。另一项大样本的观察性研究结果提示，与＜70岁的患者相比，≥70 岁人群中所有级别不良反应的发生率反而更低（64.9%vs44.9%，P=0.018）。其中年轻组的内分泌不良反应明显更常见（39.7%vs21.7%，P= 0. 002），而皮肤毒性在老年组更常见（35.0%vs11.3%，P=0.047）［12］。由此可见，免疫检查点抑制剂在老年人群中安全性良好，因此高龄不该成为用药的禁忌症。

2.3 靶向治疗

目前国内已上市的应用于胃癌的靶向药物有两类：抗人表皮生长因此受体2 （HER2）的曲妥珠单抗和抗血管内皮生长因子受体2 （VEGFR-2）的阿帕替尼。ToGA 研究的结果显示，与单纯化疗相比，≥60岁的老年患者可以从曲妥珠单抗联合化疗中获益（HR=0.66，95%CI0.49～0.88）。另一项日本的Ⅱ期前瞻性研究也提示，≥65 岁的进展期胃癌患者一线应用曲妥珠单抗联合替吉奥具有更好的疗效（ORR =40.8%，中位PFS 5.1 个月，中位OS 15.8 个月），最常见的3／4 级不良反应为中性粒细胞减少症（12.0%）、贫血（24.0%）和腹泻（10.0%）［13］。阿帕替尼作为一种抗VEGFR-2 的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可用于晚期胃癌三线治疗。研究显示阿帕替尼可以降低＞65 岁患者45%的死亡风险（HR =0.55，95%CI0.26 ～1.19）［14］。在另一项AHEAD-G202 的真实世界研究中对比了阿帕替尼减量组与标准剂量组的治疗结果。数据显示对比标准剂量组，减量组的疗效相似且安全性更好。值得注意的是，在这项研究中超过65 岁的老年患者比例高达36.8%，而且绝大部分老年患者接受了减量治疗［15］。因此种种数据显示靶向药物在老年患者中的疗效确切，安全性良好。

综上所述，老年晚期胃癌患者在接受合理的药物治疗后可以获得和非老年患者群相似的疗效。鉴于老年人脏器储备能力和体力状况下降，可以通过下调药物剂量的方法避免和减少不良反应的发生。随着全球老龄化趋势的进展，未来需要更多以老年人为研究对象的前瞻性研究来提供更可靠的循证医学证据，指导临床医师指定有效且安全的治疗方案。