甲状腺髓样癌初次手术的范围评估

孙威 张浩

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是起源于滤泡旁细胞的神经内分泌肿瘤，约占全部甲状腺癌的1%～2%，分为散发性MTC(sporadic MTC，SMTC)和遗传性MTC(hereditary MTC，HMTC)两种[1]。尽管MTC发病率低，但侵袭和转移能力较强，预后相对较差。研究显示，50%～75%的MTC存在局部转移，10%～15%存在远处转移，5年和10年疾病特异性生存率分别为83%～89%和56%～87%[2-3]。手术是MTC的主要治疗手段，但MTC初次手术的原发灶和颈淋巴结切除范围仍有争议。我们总结欧美、日本及我国MTC治疗指南和共识并结合最新研究成果，对MTC的初次手术范围进行论述，规范MTC的手术指征及范围。

一、MTC原发灶手术范围的评估

国内外对HMTC的原发灶手术范围趋于统一，全甲状腺切除术应作为HMTC初始手术的治疗方式。对于SMTC原发灶的手术范围仍然存在争议。欧美指南，如2015年美国甲状腺学会(ATA)、2021年美国国家综合癌症网络(NCCN)、2020年美国内分泌外科医师学会(AAES)和2014年英国甲状腺学会(BTA)指南均推荐对SMTC病人行全甲状腺切除术[4-6]。其理论依据首先为SMTC的双叶癌发生率较高，可达5.6%～66.7%[7]。此外，Roman等[8]回顾性分析SEER数据库中1 252例MTC病人显示，全甲状腺切除术较非全甲状腺切除术显著延长了病人的生存期。而2018年日本甲状腺外科医师学会及内分泌外科医师学会指南提出了不同的观点，推荐对于单发的局限于一侧腺叶的SMTC行单侧腺叶及峡部切除术[9]。理由是Ito等[10]的研究显示，对经基因检测确认的局限于一侧腺叶的71例SMTC病人，平均随访141个月，发现全甲状腺切除术和腺叶切除术的肿瘤治愈率分别为61.3%和77.5%，差异无统计学意义。2020年中国甲状腺髓样癌诊断与治疗专家共识也提出，对于SMTC，若病灶局限于单侧甲状腺，且无其他危险因素时可行腺叶及峡部切除术，对于未行基因检测、无家族史的MTC，建议行全甲状腺切除术[11]。综上所述，目前的主流观点是对HMTC和SMTC常规行全甲状腺切除术，而对于基因检测明确的局限于一侧腺叶的SMTC，也可考虑行单侧腺叶及峡部切除术。

二、MTC中央区淋巴结清扫范围的评估

对于双侧中央区淋巴结的清扫范围，BTA、NCCN、AAES指南定义中央区上界为舌骨，两侧界为颈总动脉内侧缘，下界为无名动脉，包括Ⅵ区和Ⅶ区[5-6]。而ATA则认为中央区的下界存在争议，可以是胸骨上窝或无名动脉水平。如果将无名动脉水平认定为中央区下界，则包含了无名动脉以上的前上纵隔区域即Ⅶ区[4]。

无论SMTC还是HMTC，对术前或术中提示中央区淋巴结转移阳性的病人均应行治疗性双侧中央区淋巴结清扫。而对于术前或术中提示中央区淋巴结转移阴性的病人，ATA、BTA、AAES、日本指南以及中国共识均推荐行预防性双侧中央区淋巴结清扫。中央区淋巴结转移率高，常规双侧中央区淋巴结清扫能有效降低再次手术的发生率和术后血清降钙素(Ctn)水平，这是该手术方式的主要理论依据。一项纳入18项研究的Meta分析显示，MTC病人中央区淋巴结转移发生率高达49%(25%～75%)[12]。Ahn等[13]研究显示，常规行中央区清扫是降低MTC复发、提高MTC生化治愈率的独立影响因素。有研究显示，常规行中央区淋巴结清扫可提高生存率。如一项平均随访93个月，纳入107例MTC病人的多中心研究显示，中央区淋巴结转移阳性率较高是复发率增加和肿瘤特异性生存下降的独立危险因素[14]。而NCCN指南对常规行双侧中央区淋巴结清扫则较为保守，建议对癌灶直径≥1 cm或双叶癌病人行常规双侧中央区淋巴结清扫，而对直径<1 cm的单灶癌仅考虑行双侧中央区淋巴结清扫。我们认为其较为保守的主要原因是，中央区淋巴结转移对预后的影响还不明确，常规双侧中央区淋巴结清扫会导致较高的术后并发症[5,15]。此外，对于直径<1 cm的MTC，其淋巴结转移率要显著低于直径≥1 cm的MTC[16]。因此，对MTC常规行双侧中央区淋巴结清扫能彻底清除中央区转移淋巴结，提高MTC病人生化治愈率，减少复发。

三、MTC颈侧方淋巴结清扫范围的评估

各指南对MTC颈侧方淋巴结清扫(lateral neck dissection，LND)的范围略有不同。ATA和NCCN指南定义颈侧方范围为Ⅱ～Ⅴ区，AAES和BTA指南定义颈侧方范围为Ⅱa～Ⅴb区。我国2017年颈侧方淋巴结清扫专家共识推荐清扫范围为Ⅱ～Ⅴb区[17]。

对颈侧方淋巴结转移阳性的MTC病人行治疗性LND没有争议，但是否需要预防性LND(prophylactic LND，pLND)及pLND的指征仍然存在争议。推荐pLND的研究认为,MTC易发生颈侧方淋巴结转移，术中遗漏的转移淋巴结将导致病人再手术率增加，并建议使用多种危险因素来判断是否行pLND[18]。一项纳入195例MTC病人的研究显示，中央区淋巴结转移的数量与同侧或对侧的颈侧方淋巴结转移相关。当中央区无转移淋巴结、存在1～3枚、4枚或4枚以上转移淋巴结时，同侧颈侧方淋巴结转移发生率分别为10.1%、77.0%和98.0%。当中央区无转移淋巴结、存在1～9枚、0枚或10枚以上转移淋巴结时，对侧颈侧方淋巴结转移发生率分别为4.9%、38.0%和77.0%[19]。生化指标如Ctn和癌胚抗原(CEA)也可以作为颈侧方淋巴结转移的预测因素。如Machens等[20]统计300例手术治疗的MTC病人发现，术前Ctn>20、50、200和500 ng/L分别是同侧中央区及颈侧方、对侧中央区、对侧颈侧方和上纵隔淋巴结转移的危险因素。而另一项研究对150例MTC病人的术前CEA分析发现，当CEA>4.7、10、30和100 μg/L时，同侧颈侧方淋巴结转移发生率分别是20%、27%、67%和88%，对侧颈侧方淋巴结转移发生率分别是22%、10%、36%和73%[21]。有研究显示，肿瘤位于甲状腺上极和不良的肿瘤特征(肿瘤直径>1.5 cm、超声检查提示肿瘤形态不规则、边缘毛刺样和被膜侵犯)是颈侧方淋巴结转移的危险因素[22]。但是，也有研究反对进行pLND。纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究显示，对89例颈侧方淋巴结转移阴性且术前Ctn >200 ng/L的MTC病人，根据是否行常规颈侧方清扫分为清扫组和未清扫组并随访10年，发现两组病人的累计复发率、疾病特异性生存率和总体生存率均无差异[23]。该研究认为，在缺少影像学证据的情况下，pLND并不能改善MTC病人的预后。另一项来自挪威的研究显示，术前Ctn变化与肿瘤分期和颈侧方淋巴结转移无关，Ctn不是预测是否行pLND的最佳指标[24]。

根据现有的研究，各国指南均未推荐对所有的MTC行pLND，但都指出可根据相关危险因素对pLND实行个体化应用。ATA指南指出，依据Ctn水平决定pLND并未达成共识，但影像学检查提示同侧颈侧方淋巴结转移且血清Ctn>200 ng/L时可考虑行对侧pLND。NCCN指南推荐对肿瘤直径≥1 cm或中央区淋巴结广泛转移的病人，可考虑行同侧pLND。BTA指南推荐，当存在广泛中央区淋巴结转移时，可考虑对同侧颈侧方淋巴结行pLND；当无中央区和同侧颈侧方淋巴结转移证据时，不推荐对对侧颈侧方行pLND。日本指南则推荐根据血清 Ctn水平和预后因素(如年龄、肿瘤直径、腺外侵犯和淋巴结转移)决定是否行同侧或对侧pLND。我国共识推荐大多数颈侧方淋巴结转移阴性的MTC病人无需行pLND，但仍需结合中央区淋巴结转移情况、血清Ctn水平和原发灶负荷等因素综合考虑。

综上所述，全甲状腺切除作为MTC原发灶主要的手术方式已被广泛接受。但对局限在一侧腺叶内的SMTC，腺叶及峡部切除已在日本及我国部分中心开始应用。双侧常规中央区淋巴结清扫及治疗性LND被国内外大多数指南所推荐。pLND的指征仍有争议，应根据相关危险因素个体化应用。