甲状腺髓样癌术后复发的外科诊治策略

陶子夏 丁政 邓先兆 郭伯敏 张颖超 陈承坤 陶玄斌 顾晓辉 樊友本

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma ，MTC)起源于甲状腺滤泡旁细胞(parafollicular cells,C细胞)，约占甲状腺癌的2%,其早期容易发生颈部中央区、侧区甚至纵隔淋巴结转移。据报道，MTC病人初次手术时双侧颈侧区淋巴结转移率即达47%[1]，恶性程度相对较高，占甲状腺癌所致死亡的13.4%[2-3]。由于C细胞的特性，131I与内分泌抑制等辅助治疗对其无效。因此，早期诊断与根治性切除(甲状腺全切除术+颈淋巴结清扫术)是治愈MTC的关键。初次清扫手术范围的不规范增加肿瘤残留或复发的风险。MTC初次手术后的病人常被分为4类：(1)生化治愈，影像学检查无残余肿瘤，术后血清降钙素(Ctn)和(或)癌胚抗原(CEA)降至参考范围以内；(2)解剖治愈，影像学检查无残余肿瘤，Ctn和(或)CEA水平升高；(3)解剖残留，持续存在的残余肿瘤或远处转移；(4)疾病状态不确定，非特异性的各项监测异常[4]。除生化治愈外，其他类型的病人术后体内仍有肿瘤残余，成为复发或转移的危险因素。术后病人根据不同的复发风险，定期随访Ctn、CEA、颈部超声等，一旦出现肿瘤标志物进行性升高或影像学检查异常，则需考虑复发的可能性。完整、全面、系统地评估复发MTC病人的情况，对判断有无再次手术的指征与治疗方式的选择有着重要的意义。

一、复发MTC病人的评估

1.生化指标评估：MTC起源于C细胞，以分泌Ctn为特征。血清Ctn因其极高的敏感度与特异度常用于MTC复发的监测。除Ctn外，MTC细胞也产生CEA，其作为一种膜结合蛋白，被肿瘤细胞以稳定的速度释放到血液中[5]。

MTC术后病人，一般每6个月左右随访检测一次Ctn及CEA水平，了解有无肿瘤标志物进行性升高，也用于计算其倍增时间。Ctn及CEA的倍增时间为MTC术后独立的预后因素，与其生存率成正相关[6]。一项20年的回顾性研究指出，双倍倍增时间<6个月的病人，10年生存率仅为8%；双倍倍增时间>24个月的病人，直至研究结束仍存活[7]。

临床上也可见术后Ctn水平不升高，但CEA水平显著进行性升高的病人，这提示MTC分化程度较低，这类病人预后相对较差[6]。一旦出现肿瘤标志物进行性升高，则要考虑复发转移的风险，需进行颈部甚至全身影像学的检测与评估。

2.复发部位评估：MTC复发部位可以分为局部复发与远处转移两类。局部复发包括颈部甲状腺床和中央区、侧区淋巴结及上纵隔等。远处转移常见于肺、肝和骨等部位，脑转移较少见。

颈部体格检查与颈部超声、CT、MRI、细针穿刺活检术常被用于局部复发的监测。超声检查方便、易行、经济、无创，可以检测肿瘤组织是否残余、淋巴结有无转移，常作为随访的初筛选择。颈部CT检查在观察淋巴结是否转移的同时，还可了解肿瘤有无侵犯气管、食管、咽喉等器官及软组织。颈部MRI检查则对淋巴结转移的特异度更高[8]。如果怀疑复发，可在超声引导下进行细针穿刺细胞学检查，结合Ctn以进一步明确诊断。

2015年美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)发布的指南将初次手术后Ctn>150 pg/ml作为远处转移复发的监测指标[2]。临床上也有Ctn水平不升高，只表现为局部症状的复发病人，一旦怀疑远处转移即可进行监测评估。脑成像适用于有神经精神症状的复发病人。颈胸部CT检查优先推荐于监测纵隔、肺淋巴结转移。肝脏增强CT扫描和肝脏增强MRI检查对肝脏转移敏感性最高。放射性核素骨显像和MRI检查可用于监测骨转移[2]。

全身放射性核素显像如18F-FDG PET-CT或18F-DOPAPET-CT也有助于识别MTC全身复发转移，在同时排查多处转移或MTC持续状态时特别有用，但缺点是价格较贵，不作为常规或首选推荐[9]。

拟行颈部再次手术的病人要特别注意病灶的定位监测，一方面是为了再次手术能达到颈部病灶的完全清除，另一方面是排除远处转移的可能性。一旦出现远处转移，手术即无法达到治愈，仅仅是姑息手术。美国SEER数据库表明，在初诊有远处转移的病人中，肝转移(48.8%)超过肺转移(29.8%)，成为最常见的远处转移器官。

3.初次手术情况评估：2015年ATA指南将全甲状腺切除术和中央区淋巴结清扫作为MTC手术的基础术式。但对侧颈部淋巴结清扫的指征尚未达成共识[2]。我们在对39例MTC病人进行回顾性分析后，建议对影像学检查怀疑阳性或术前Ctn≥200 pg/ml的病人行侧颈区淋巴结清扫，明显提高了生化治愈的可能性[11]。初次手术根据有无达到推荐范围分为手术充分和手术不充分。

手术不充分病人常考虑肿瘤残留，包括甲状腺单侧切除术后病理提示MTC和淋巴结清扫不充分的病人。前者追加基因检测、Ctn水平测定及颈部超声，若为RET胚系突变、Ctn水平未恢复正常或影像学提示肿瘤组织残留，应按2015年ATA指南推荐的手术范围追加手术。后者若术前Ctn水平<1 000 pg/ml及术中转移淋巴结个数<5个，则有追加全甲状腺切除术和双侧颈淋巴结清扫术的指征[12]。近期数例术前Ctn>1 000 pg/ml的病人，再次手术后Ctn水平降至正常，即达到了生化治愈，说明只要无远处转移，清扫充分也可治愈该类较重的病人。

手术充分但术后复查Ctn、CEA进行性升高的病人应考虑肿瘤复发为主，如Ctn水平<150 pg/ml，应每6个月随访检查一次Ctn、CEA水平并进行颈部影像学检查；如术后Ctn>150 pg/ml，应每3个月随访检查一次Ctn、CEA水平，每6个月进行一次体格检查及颈部影像学检查，并可选择性全身各部位影像学检查(包括脑成像、胸部CT、腹部CT、腹部MRI、骨显像、PET-CT等)。若影像学检查发现病灶，可根据病灶定位行颈部淋巴结扩大清扫术、上纵隔淋巴结清扫术等。但若仅凭Ctn升高而盲目扩大淋巴结清扫范围，则常无获益。

二、复发MTC病人外科治疗术式选择

1.以治愈为目的的再次手术：颈部存在复发性病灶，且一般情况良好、无远处转移迹象的病人，应尽早进行再次手术，清除所有的病灶，以达到治愈的目的。

再次手术应由对颈部手术熟练的术者进行[13]。再次手术力求达到生化治愈或解剖治愈，生化治愈最理想，但往往很难达到。2017～2020年间在我院行MTC再次手术的11例病人，术后3例(27.3%)达到生化治愈，8例(72.7%)为解剖治愈，与Jin等[14]报告的再次手术后28%的生化治愈率相近。大多数病人为解剖治愈，这与初次手术范围是否充分、病灶大小、转移淋巴结个数、术前Ctn水平等因素有关[11,14]。再次手术后解剖治愈病人的Ctn水平虽未能恢复正常，但也能从再次手术中获益，并能预防颈部复发病灶导致的致命并发症(如侵犯喉返神经、食管、呼吸道)的发生。

2015年ATA指南推荐，再次手术需要对颈中央区(Ⅵ)和颈侧区(Ⅱ～Ⅴ)术前影像学表现为阳性的病变区域进行彻底清扫，术中探查并送检其他区域的可疑淋巴结，若术中冰冻病理检测为阳性，则扩大颈部清扫区域。避免仅对阳性淋巴结进行摘草莓式清除[2]。我们团队基于此基础上提倡轻微过度清扫，即至少行全甲状腺切除术、双侧中央区淋巴结清扫术及单侧标准的侧颈淋巴结清扫术[11]。一项研究指出，术前影像学或术中肉眼预判淋巴结阳性率显著低于术后病理检出阳性率，术前影像、术中活检提示无阳性淋巴结的区域，术后病理报告也有显示阳性者[14-15]。适当放宽淋巴结清扫指征，扩大淋巴结清扫范围，可提高生化治愈率。再次手术需要特别注意容易遗漏淋巴结的区域，如肌间、颈动脉三角、静脉角后方、Ⅶ区等。Ⅶ区淋巴结属上纵隔淋巴结，对于术前诊断明确的上纵隔淋巴结转移，常选用颈部入路和胸骨劈开入路。鉴于解剖上气管旁区域的连续性，无名静脉或主动脉弓以上部位系常见的上纵隔淋巴结转移区域，对直径<2 cm的、未与周围粘连的淋巴结，可由颈部入路在直视下或腔镜辅助下进行淋巴结清扫。胸骨劈开能获得更好的术野暴露，对位于主动脉弓上缘以下、淋巴结融合、体积较大、与纵隔血管粘连的淋巴结清扫更为适宜[16]。

再次手术应严控并发症的发生，常见并发症包括喉返神经损伤，甲状旁腺功能减退，乳糜漏，颈总动脉、颈内静脉的损伤等。初次手术后的组织增生、粘连，手术区域解剖结构的改变，使再次手术的并发症增加。儿童的甲状旁腺小而隐匿，损伤概率会进一步增大[14]。术前应常规喉镜检查评估声带功能，术后常规预防性静脉补钙。近年来甲状腺手术的专科化使得术者对喉返神经、甲状旁腺的辨识保护技术明显增强。我们所在医院应用神经监测技术辨识保护喉返神经、纳米炭负显影和甲状旁腺激素检测试纸辨别保护甲状旁腺，在先前回顾的11例复发MTC病人中术后均没有出现永久性喉返神经损伤与甲状旁腺损伤[11]。术前应与病人家属沟通，让其充分认识手术风险，告知存在术后并发症的可能性，同时也不应为了规避并发症的发生而缩小手术范围。

为了减少并发症的发生，对于残余甲状腺区或中央区的病灶，有学者提出“侧入法”手术入路，即将带状肌外侧缘游离后向对侧牵拉，分离开颈动脉鞘后将血管向外侧轻度拉开，通过颈动脉和气管之间的空间进入手术区域。经此入路，可避免解剖结构模糊不清的初次手术区域，更易识别和保护甲状旁腺和喉返神经，安全清除复发或残余病灶[14,17-18]。

2.无法治愈的复发MTC：局部晚期、发生远处转移或全身情况不能耐受手术的MTC复发病人，即使手术也无法达到R0切除，治愈的概率极低。ⅣC期(远处转移)5年生存率不足40%，此阶段以控制局部侵犯症状及远处转移症状为主。需评估肿瘤进展的程度，结合病人对生活质量的要求决定治疗方式。

对具有难以忍受的疼痛、致命性颈部器官侵犯、全身症状、远处转移表现的MTC寡转移灶病人，可行姑息性肿瘤减灭术，减轻肿瘤负荷，但要注意优先保护原有结构的功能。局部外照射放疗也可达到一定的效果。

全身多发转移病人可考虑全身治疗，但需要评估不良反应与治疗获益[2]。对肿瘤体积小、进展缓慢、无伴随症状，或Ctn、CEA倍增时间>2年的晚期MTC病人，一般不推荐全身系统治疗。

截至本文撰稿时，美国食品和药品管理局共批准了两款多激酶抑制剂：凡德他尼和卡博替尼，两款高选择性酪氨酸激酶抑制剂：普拉替尼和塞尔帕替尼，用于局部晚期和转移性MTC病人的靶向治疗。 分子检测显示约90%的MTC细胞中可检测出RET与RAS基因的突变。2020年批准的上述两款高选择性酪氨酸激酶抑制剂以RET基因为核心靶点，显著降低了多激酶抑制剂因脱靶导致的不良反应严重程度。单从客观缓解率来看，普拉替尼、塞尔帕替尼作为一线用药时高于凡德他尼、卡博替尼[19]。

由于其较高的缓解率和轻微的不良反应，以普拉替尼和塞尔帕替尼为核心的新辅助治疗被视为一种可能的治疗方案，国际上已经有多起相关报道。1例多发转移、无法根治切除的MTC晚期病人(Ctn为12 356 pg/ml)，以塞尔帕替尼治疗4个周期后进行了肿瘤的R1切除，并在术后继续服用塞尔帕替尼。随访20个月后，Ctn水平降到308 pg/ml，影像学上也无复发的相关证据[20]。

综上所述，对于术后复发或转移的MTC病人，外科手术治疗仍是可能治愈的唯一方式，术前需要进行完整的评估。普拉替尼、塞尔帕替尼这两款新药的问世与应用，给局部晚期、远处转移的病人提供了一种新的选择。