重症多形性红斑的诊治分析

黄中琦 王一枫

重症多形性红斑又称Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS），是一种急性炎症性皮肤病。靶形损害是其特征性皮疹，又称虹膜状皮疹，累及黏膜至少2处以上，皮损分部广泛。SJS的发病机制与细胞介导免疫反应相关，发病前多有感染、药物或基础免疫疾病史。中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是多形性红斑同病谱疾病，是其中最严重的类型，表现为超过体表面积30%易剥脱的大疱，尼氏征阳性。通过回顾性分析20例SJS患者的临床资料，以提高该病的早期诊断率和治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年3月至2021年6月浙江省立同德医院收治的SJS患者20例，均符合《中国临床皮肤病学》中关于多形性红斑的临床诊断标准［1］。其中，男13例，女7例；年龄22～78（44.4±17.2）岁，病程1～30（5.8±5.6）天。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 （1）基础治疗：①立即停用可疑致敏药物。②环境隔离：250 nm波长紫外线消毒，2次/天；30 g/L含量的过氧化氢溶液擦拭病房，1次/天。③外阴、口腔等黏膜糜烂处，康复新液外用，10～30 mL/d；眼部感染及溃疡者，予以地塞米松滴眼液和红霉素眼膏。④咽部溃疡难以进食者，予以流质饮食，完全不能饮食者可予以静脉营养或肠内营养。⑤发热患者入院后，立即进行血培养、创面分泌物培养，监测血电解质；无发热患者应关注体温变化，查房时注意有无伴随心、脑、呼吸及消化系统等症状，警惕并发症发生。⑥出院后，口服强的松片，病情完全控制后可快速减量或逐渐减量维持治疗。（2）激素治疗：早期足量应用皮质类固醇激素。本组20例患者均应用皮质类固醇激素，17例静脉滴注地塞米松0.3～0.5 mg/（kg·d），3例静脉滴注甲泼尼龙1.6～3.2 mg/（kg·d），病情稳定后逐渐减少激素用量；（3）抗过敏治疗：抗组胺药物口服，酮替芬1～2 mg/d、地氯雷他定5 mg/d，瘙痒剧烈者可肌注扑尔敏针10～15 mg/d。（4）补充治疗：1例患者常规剂量皮质类固醇激素治疗效果欠佳，且因为害怕激素副作用拒绝增加激素剂量，与患者充分沟通及知情同意后予以阿达木单抗40 mg皮下注射，2天后红斑明显消褪。1例患者伴发严重肺部感染和大面积表皮坏死，常规激素治疗的同时予以丙种球蛋白静脉滴注，剂量为400 mg/（kg·d），连用3天。

1.3 观察指标 （1）治疗前后的皮损特点、黏膜情况；（2）发热情况；（3）致敏原因；（4）血常规、血清总IgE、单纯疱疹病毒抗体、巨细胞抗体、EB病毒抗体等实验室检查指标变化；（5）从应用激素开始到体温恢复正常、皮疹完全消退的时间；（6）平均住院天数、住院费用。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 皮疹特点及分布 均可见不同程度的弥漫性红斑、丘疹或丘疱疹，呈靶型损害，大小不等，形似圆形或椭圆形，颜色呈鲜红色、暗红色或暗紫色。其中19例属于Stevens-Johnson综合征，均有黏膜损害，黏膜累及处主要表现为水疱、渗出和糜烂。1例属于中毒性表皮坏死松解症，全身可见大疱，大面积皮肤剥脱。20例皮疹分布全身，其中19例累及口腔和外阴黏膜，1例累及口腔黏膜和眼结膜。

2.2 发热情况 发热10例（50%），体温37.3～41.0（39.5±1.0）℃，热程1～6（2.5±1.8）天；体温37.3～39.0℃者有4例（20%），39.1～40.0℃有5例（25%），40.1～41.0℃有1例（5%）。

2.3 致敏原因 12例（60%）患者存在可疑致敏药物，包括抗抑郁、癫痫药物（1例艾司西酞普兰、1例丙戊酸钠）、中成药（1例丹参酮），解热镇痛药（1例布洛芬），抗菌素（包括4例头孢菌素、3例阿莫西林），化疗药物（1例硼替佐米）。其它可疑致敏因素，1例造影剂，1例虾仁，1例槟榔。

2.4 实验室指标 15例（75%）超敏C反应蛋白升高，13例（65%）白细胞计数升高，16例（80%）中性粒细胞计数升高，14例（70%）总IgE升高，10例（50%）单纯疱疹病毒1型抗体（IgG）阳性，2例（10%）巨细胞病毒抗体（IgG）阳性，2例（10%）EB病毒抗体IgG阳性。

2.5 治疗效果 从应用激素开始到皮疹基本消褪的时间是3～29（8.6±5.8）天。从应用激素开始到体温恢复正常的时间是4～10 h。住院（9.5±6.1）天，住院费用为（5,699.3±3,589.4）元。所有患者出院时无发热，皮损完全消退，血常规指标在正常范围，20例均治愈。

3 讨论

SJS通常与感染、药物、自身免疫病等相关，但主要是由药物引起的，包括丙戊酸钠、别嘌呤醇、苯海拉明、阿司匹林、白喉-破伤风-百日咳疫苗、呋喃妥因、阿莫西林、氨苄西林、头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类和四环素类等［2-3］，与笔者发现的可疑致敏药物基本相同。因此，在问诊时需要重点询问患者的近期用药史、药物过敏史，并立即停用可疑药物。临床一般会出现发热、乏力、全身酸痛、上呼吸道症状等。皮损表现为四肢或躯干可见圆形红斑，呈靶型损害，颜色为鲜红色、暗红色或紫红色，可伴有水疱、紫癜和糜烂等，多数患者还会出现眼、口和生殖器黏膜受累［4］。早期通常较难预测疾病的发展，若皮损的颜色变成深灰色可能表明表皮逐步坏死，是疾病恶化的先兆［5］。在发病机制、形态学和预后方面，SJS和TEN有许多共同特征，因此两者被视为同病谱疾病，主要通过皮肤剥脱面积的程度来区分。SJS定义为皮肤受累<10%，SJS/TEN定义为皮肤受累10%～30%，TEN定义为皮肤受累>30%［6］。SJS、SJS/TEN和TEN的死亡率分别为4.8%、19.4%和14.8%［6］，若不积极处理，容易危及生命。SJS的病理学特征是表皮及真皮炎症，有明显的淋巴细胞浸润和少量凋亡的角质形成细胞，直接从皮损的水疱提取的活检组织显示表皮坏死。在SJS和中毒性表皮坏死松解症的晚期，组织学显示整个表皮坏死并出现基底上或表皮下水疱。因此，病理上要与寻常天疱疮、副肿瘤性天疱疮、大疱性类天疱疮、线性IgA大疱性皮病、金黄色葡萄球菌烫伤样皮肤综合征以及急性泛发性发疹性脓疱病等鉴别。

SJS与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的某些多态性相关。证据显示，服用卡马西平的汉族人具有HLA-B*15：02为单倍型时，才会出现SJS/TEN，类似的结果在别嘌呤醇和HLA-B*58：01单倍型中同样被发现［7］。因此，笔者建议在应用卡马西平和别嘌呤醇前做基因检测，预防SJS/TEN的发生。

肿 瘤 坏 死 因 子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是引起角质形成细胞凋亡，造成表皮坏死的重要炎症因子之一。已有实验表明，TNF-α拮抗剂可以有效治疗SJS和TEN［8］。在笔者临床实践中，1例男性患者常规皮质类固醇激素治疗效果欠佳，出现反复发热，皮疹增多等情况，且拒绝增加激素剂量，沟通后选择40 mg阿达木单抗皮下注射作为补充治疗，2天后皮疹明显消褪。

SJS的预后取决于发病的严重程度、患者年龄、有无基础疾病等。高度怀疑是药物引起的多形性红斑，首要措施是立即停用一切可疑药物。在没有明确感染的情况下，避免应用抗生素等非必需药物，避免再次激发过敏反应。此外，多形性红斑重在基础治疗，包括病床隔离、环境消毒，创面清洁。眼部受累的患者应请眼科医生评估病情，预防眼睑黏连。应用奥美拉唑等护胃药物，避免激素引起应激性溃疡和消化道出血。维持电解质平衡，补充微量元素，确保合适的液体和能量摄入。发热患者入院后需进行血培养和创面细菌培养，防止继发感染，加强用药的精准性，无发热患者也应随时关注体温变化。

激素的用量与病情严重程度以及患者的体重、基本情况、敏感性相关。一般主张是早期足量应用激素，激素达到有效剂量的临床表现有：（1）患者体温恢复正常；（2）无新发皮疹且原有皮疹颜色变淡；（3）疼痛及瘙痒感缓解。

综上所述，重症多形性红斑目前首选治疗用药是皮质类固醇激素。把控激素用量对于疾病的缓解十分重要，用量不足会影响治疗效果及预后，用量过多则容易引起激素的不良反应。笔者主张阿达木单抗联合激素治疗，能够减少激素用量和不良反应的发生，同时降低疾病的严重程度，可以作为激素无法加量情况时的替代方案。