腹腔镜解剖性肝切除术治疗肝细胞性肝癌的进展与探索

张成武 成剑

原发性肝癌在我国的发病率位居常见恶性肿瘤第4位，是肿瘤致死的第2病因，严重威胁人民的生命和健康。其中，肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占85%～90%［1］。目前，腹腔镜解剖性肝切除术（laparoscopic anatomic hepatectomy，LAH）是国内各大有经验的医疗中心治疗HCC的常用手段。LAH的手术风险大、对术者的技术要求高，尤其是针对困难部位的肿瘤更具有挑战性。在探索安全有效的LAH过程中，新技术、新方法层出不穷，而且LAH对肿瘤学的近远期疗效尚存争议。本文结合文献及团队经验，对LAH治疗HCC的探索和进展进行论述。

1 LAH的诞生

目前，主流的肝脏分段方法是1954年COUINAUD基于Glisson系统在肝内的分布和肝静脉的走形提出的五叶八段法［2］。由于HCC具有沿着肝段门静脉及其分支播散的特性，1985年MAKUUCHI首先报道了通过术中超声引导门静脉分支内注射美兰标记肝段界限，成功实施解剖性肝段切除（anatomic hepatectomy，AH）［3］，同时也提出AH的定义，以目标肝段主肝蒂的离断和主肝静脉的显露为标准的肝段切除。21世纪，肝脏外科借助现代科学技术平台跨入精准肝切除时代［4］，AH逐渐在国内外各大肝脏医疗中心开展，并取得了满意的近远期疗效。本中心于2012至2014年通过美兰正染法或反染法成功实施了肝Ⅰ～Ⅷ各段的AH，发现AH比非解剖性肝切除术（non-anatomic hepatectomy，NAH）具有术中出血少、安全性更高、术后肿瘤复发率更低的优势［5］。1991年，美国妇科医师REICH等［6］报道了国际上首例腹腔镜肝切除术。由于腹腔镜肝切除术具备微创、精准的双重优势，推动了现代肝脏外科学的新进程。刘荣等［7-8］2002年首次分别报道了腹腔镜下解剖性左半肝切除和左外叶切除术，预示着国内LAH时代的来临。近20年来，腹腔镜肝切除技术迅猛发展，瓶颈问题不断突破，许多新技术和新方法也应运而生，助力LAH安全有效地开展。目前，LAH的可行性、安全性已获得大部分学者的认可，而针对恶性肿瘤的有效性也正在获得更多的高等级循证医学证据，被视为新时代肝脏外科学领域的革命［9］。

2 LAH的辅助性技术

LAH的手术难度大、风险高，这与肝脏特有的解剖学属性和我国国情密切相关：（1）肝脏是人体内最大的实质性器官，肝内脉管错综复杂，且常常伴有解剖学变异；（2）肝脏血供极其丰富，具有门静脉和肝动脉双重供应，含有人体20%的血流量，被形象比喻成“血海绵”；（3）出肝血流系统的肝静脉壁薄且筛孔多，术中极易出血；（4）肿瘤位于肝Ⅰ、Ⅳa、Ⅶ、Ⅷ段等困难部位，毗邻重要血管、解剖复杂，腹腔镜下视野暴露差、操作空间狭小、出血难以控制；（5）我国>80%HCC患者合并不同程度的肝纤维化、肝硬化、门静脉高压，肝脏储备功能低下。因此，除了术前的精准评估、术中娴熟的腹腔镜技术与默契的配合之外，有效控制术中出血和正确把握肝段、切面是成功实施LAH的关键。伴随着LAH的发展成熟，应运出许多的辅助性技术和方法。

2.1 术前规划和术中导航技术 LAH应针对病灶的位置、大小以及与周围血管的关系进行精准的术前规划。近年来，基于薄层增强 CT/MRI检查的三维重建可视化技术在LAH中应用广泛，借助肝脏透明化和局部放大技术，通过不同角度和方位旋转，多维度展现目标病灶空间定位并透视门静脉、肝动脉、胆管和肝静脉汇合方式、走行及变异情况，对病灶、涉及脉管流域、剩余肝脏区段进行精确的定量容积分析，可实现虚拟仿真手术，规划最佳手术路径［10］。同时，术中可将三维可视化模型与实际手术进行实时比对，同步调整三维可视化模型的解剖位置，对关键管道进行识别和定位［11］。但3D虚拟图像缺乏真实的触感，且是通过二维平面展示，图像相互重叠，尤其对于复杂肝胆疾病，仍会出现术前评估不准确，理解有误［12］。3D打印技术通过三维立体实物展示，可直视肝内复杂管道，能提高对肝内复杂解剖结构的认知和理解，将其置于最佳解剖位置，来确定手术切除平面，从而为手术关键步骤起到直观的实时导航作用，有助于对关键部位快速识别和定位，从而提高手术的精准性，实现根治性切除，利于提高手术安全性和有效性［13］。本中心团队自2019年开始个体化3D打印模型的优化设计和制作，并应用于LAH中［14-15］，从开始的数据提取至模型制作完成的时间仅约66 h，技术成本仅约700元。在保证产品质量的同时，还缩短了时间，大大降低了成本，患者接受度高，可及时打印出来应用于术前精准规划和术中导航。有近16.7%患者的手术策略从大范围的肝叶切除术调整为更精准的小范围肝段切除术，从而保留了更多的健康肝脏组织。1981年，FUKUDA等［16］率先将腹腔镜术中B超（LIOUS）应用于腹腔镜肝切除术中。LIOUS具有操作方便、实时动态、反复利用、安全无害的特点，已成为LAH必不可少的导航工具。通过LIOUS实时定位病变部位、病灶大小以及与周围重要管道的关系，确定手术切除的范围和深度，标记定位肝内的标志性肝静脉和门静脉助力LAH，肝段界限的确定和断肝平面的把握是成功实施LAH的关键。吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）荧光成像技术是近年来在肝胆系外科广泛应用的术中成像方法。术中通过在目标肝段的肝蒂中注入ICG正染肝段，或阻断预切除肝段的肝蒂，经外周静脉注入ICG反染肝段，可获得肝表面和肝实质内持久的立体荧光染色效果，实现肝脏表面强烈的可视化分段效果以及肝脏实质的三维染色，能在术中较好地显示肝段界限，辅助导航手术。吲哚菁绿荧光融合影像（fusion indocyanine green fluorescence imaging，FIGFI）技术是将ICG荧光染色同三维可视化技术结合起来实时导航LAH，这种技术更能清楚确定肿瘤边界，定位肿瘤与大血管关系，划定预切除的肝区或肝段范围，并进行精准肝切除，以期达到功能性、根治性肝切除，可以显著提高切缘的阴性率［17］。将ICG荧光染色结合个体化3D打印肝脏模型，可使外科医师能够对肝实质内部立体染色区域更快速直接的理解，引导术中实时、三维、精准的肝切除术。近5年来，笔者中心团队分别尝试FIGFI技术和3D打印技术反染目标肝段进行LAH，均取得很好的临床应用效果［18-20］。但ICG正染法效果却不尽人意，究其原因：（1）与开腹AH不同，超声引导下门静脉穿刺染色技术在腔镜下实施较为困难，不易对目标肝段或肝叶进行染色；（2）除了目标肝段的主要肝蒂，门静脉小分支和肝内门脉交通支的存在导致荧光渗入预留的肝段而造成染色失败。如何高效地进行目标肝段的正染，尚需进一步探索。混合现实是将虚拟的数字世界与现实世界融合在一起的全新三维呈现技术，相较于虚拟现实、增强现实及三维可视化技术，混合现实技术在手术前评估及制定手术方案、术中实时精准导航及三维虚拟教学中具有独特优势，是实施精准肝胆外科手术的新一代辅助工具［21］。

2.2 手术体位和入路的创新 相较于开腹手术，LAH视野是通过脐部或其周围观察孔从下而上的方向获得，即前入路或足侧视野。将患者置于头高脚低分腿位，主刀、一助及扶镜手分别位于患者的三个方位，互不干扰，三者均可保持舒服自然的操作姿势。对某些困难部位的肝脏病变以及重要解剖标志如尾状叶、肝短血管、Rouviere沟和Arantius韧带等，采用腹腔镜下前入路解剖具有天然优势。直接采用前入路可很好地进行腹腔镜下解剖性左、右半肝切除，对肝短血管的处理也是得心应手。结合旁侧入路也可从容地进行左尾状叶、尾状突甚至全尾叶的切除术。针对肝Ⅶ、Ⅷ段或右后叶的LAH，笔者中心团队将患者右侧垫高45°，取头高脚低左侧卧位，观察孔位于脐右水平方向约5 cm的位置，除了避免操作器械的干扰外，还可以更好地观察右肝后叶的解剖。由于肝脏自身重力的作用，右肝自然下垂，右侧肝肾韧带、三角韧带以及冠状韧带会保持自然的张力，增大了手术操作空间，便于右肝的游离。将Ⅴ和Ⅵ段向上方挑起后，可以方便实施前入路下的围Rouviere沟直视解剖，大大增加腹腔镜下操作的安全性和把握性，同样直视解剖在腹腔镜下Arantius韧带入路行解剖性左外叶、左半肝和左尾状叶的切除中也可轻易实现。胸腔入路和后腹膜入路作为腔镜入路的创新，适用于位于右肝膈面近侧肝裸区Ⅶ、Ⅷ段和右肝背侧的浅表肿瘤，避免腹腔干扰的同时还拥有较为直观的手术路径。基于手术入路的创新、LAH的理念和特定的解剖性标志，腹腔镜下Glisson蒂横断式肝切除术应运而生，与常规行鞘内解剖的LAH比较，具有手术时间短、术中出血少及术后并发症少等优点。Glisson蒂横断式技术可高选择性地阻断肝内Glisson 蒂的各级分支进而实现AH，包括各种肝段切除、肝叶切除及半肝切除等［22］。LAH的实施已无技术障碍，MAKUUCHI对于AH的静脉显露标准也已在腹腔镜下被一一重现。基于肝脏解剖的进一步深入认识和经验积累，通过合适的体位和入路以及合理的trocar孔布局，LAH已趋于流程化、标准化，安全性也得到大大提高。

2.3 血流控制技术 术中出血的预防和控制是LAH成功的另一关键点。目前，主流的全肝血流阻断方法是间断的Pringle法，即全肝血流阻断15 min，复流5 min。该法操作简单，无需解剖肝门，且能有效控制出血，无肝硬化的患者使用对其肝功能无明显影响［23］。在肝硬化较严重的患者中，该法也安全有效，耐受良好［24］。区域性入肝血流阻断技术是外科医师较为推崇的方法，但半肝血流阻断法需提前游离出左右半肝的肝蒂，无疑增加了手术操作时间和危险性。LAH的理论基础在于完整切除荷瘤的门静脉流域，所以准确寻找目标肝段的肝蒂是关键，通过术中B超结合术前三维重建图像或3D打印模型，可以准确定位目标肝蒂，而在这过程中往往需要离断部分肝实质才能实现。笔者中心团队常常采用Pringle法联合选择性入肝血流阻断法。第一肝门阻断带会预置好，一旦出现肝创面渗血严重或活动性出血，Pringle法止血效果立竿见影，可以维持清爽的手术视野，有助于准确无误地结扎、阻断目标肝蒂，进而从容地进行LAH。出肝血流控制是针对肝静脉的控制，但肝静脉血管壁薄、筛孔多，腹腔镜下易造成大出血或气塞，风险大。通过术中低中心静脉压（0～5 cmH2O）和间歇性低气道压也可有效控制肝静脉出血［25］。关于肝血流的阻断方式，应根据患者的特殊情况和主刀团队经验进行个体化选择。为了达到术中出血最少、肝脏功能打击最小、加速患者快速康复的效果，选择性入肝血流阻断法是LAH的最佳选择，但对术者操作要求较高。可以借鉴其他开腹手术中的血流阻断技术，如门静脉球囊导管阻断技术［26］等，不久的将来杂交手术室的开发和应用，一定会让LAH变得更加简便、安全。

3 LAH对肿瘤学的近远期影响

腹腔镜技术具有视野放大、解剖清晰、创伤小、恢复快、美观等优点，越来越受到肝胆外科医师的青睐。治疗HCC最佳的手术策略到底是AH还是NAH，尽管有很多的对比研究，仍褒贬不一，存在争议。国内最新的1个前瞻性随机对照试验（RCT）结果发现，LAH治疗HCC具有更好的近、远期临床疗效［27］，LAH（66例）组术后1/3/5年累积无瘤生存率（84.8%、63.2%、52.2%）显著高于LNAH（41例）组（80.5%、39.2%、24.9%），LAH组术后1/3/5年累积总体生存率（95.5%、78.6%、68.4%）显著高于LNAH组（92.7%、64.3%、44.2%）。而另一项RCT研究显示，两组1年总体生存率分别为94.3%、88.6%，差异无统计学意义（P>0.05），但LAH组的1年无瘤生存率显著高于LNAH组（90.6%VS.75.5%）［28］。目前，关于LAH与LNAH的大宗病例，多中心、随机对照研究极少，更多的肿瘤循证学依据可以参照开腹的AH与NAH的对比。KAMIYAMA等［29］研究显示，AH组最大径<5 cm的单发肝癌患者5/10年总体生存率和无瘤生存率分别为88.2%、69.2%和54.1%、33.0%，显著高于NAH组。但KAIBORI等［30］研究发现，AH组与NAH组的围手术期病死率、并发症发生率、无瘤生存期、总体生存期、肝内肿瘤复发率均无统计学差异，认为肝脏储备功能有限时，保留足够的肝实质比充分的手术切缘更重要。一项双盲前瞻性随机试验结果显示，AH组术后2年局部复发率显著低于NAH组的，而两组术后5年局部复发率、远处复发转移发生率无统计学意义［31］。有研究显示，手术类型不是早期复发的预后因素，认为AH在特定条件下才有意义［32］。日本学者统计分析了3,514例NAH和2,267例AH患者的资料，两组患者的无瘤生存率在肿瘤最大径≤2 cm和≥5 cm组无差异，而在最大径2～5 cm时AH组患者预后更好，但这种优势随着肝功能损伤程度的加重而消失［33］。为了克服患者背景不同的影响，倾向得分匹配分析方法能使非随机回顾性研究中偏差和混杂变量的影响最小化，以便对两组进行更合理的比较。OKAMURA等［34］对64对单发无癌栓患者进行匹配，AH组（33.8个月）和NAH组（30.8个月）的中位无瘤生存时间及肝内复发模式无显著差异。HIROKAWA等［35］以1∶1匹配产生72对患者，AH组和NHA组患者的总体生存率和无瘤生存率类似，亚组分析结果表明当肿瘤最大径<3 cm时，AH组的生存结果并不优于NAH组，且NAH组的术后短期预后更好。究其原因有以下两方面：（1）AH与NAH之间的临床研究存在一些普遍性的问题：适应证混淆，通常针对肝脏储备功能差的选择NAH，这种偏差导致了对比的不平衡性；设定好主要的临床结局，由于HCC的异质性，总体生存期与无瘤生存期不适合用于AH与NAH的比较；缺乏对NAH的明确定义，因为从肿瘤剜除到广泛切除各种类型的都定义为NAH；以上问题降低了两种手术的比较质量。（2）HCC转移复发机制不明朗，非常复杂。国际肝癌协作组等认为，HCC有5个独立预后指标，即大血管侵犯、微血管浸润、肝纤维化或肝硬化程度、肿瘤最大直径>5 cm、肿瘤多发。SAKON等［36］基于HCC在行根治性肝切除术后复发转移机制的考虑，提出了肿瘤血流动力学（tumor blood flow，TBF）理论概念。通过对切除肝脏标本的TBF引流区域进行详细评估，提出了HCC肝内复发的三种模式概念：①局部肝内转移，即HCC通过门静脉或肝静脉引流直接播散在肿瘤周围复发；②全身肝内转移，即HCC的复发是由循环肿瘤细胞引起的；③多中心HCC复发，新发展出来的HCC。TBF引流理论表明，AH更适合仅具有局部肝内转移特性的HCC患者。

4 小结

LAH的理念是基于荷瘤门静脉的解剖和肝静脉的显露，体现更多的是技术方面的先进性和优越性，然而HCC的异质性决定了部分LAH达不到肿瘤学意义上的切除。目前，LAH治疗HCC的报道多为描述性或回顾性研究，缺乏大宗病例的前瞻性对照研究，循证医学证据级别偏低、针对性不强，多限于技术讨论以及对HCC近期疗效的影响。虽然各个肝段的LAH已无技术瓶颈，加上围手术期管理水平的提高和改善，但术后5年的复发率仍高达50%～70%［1］，值得反思。LAH是以微创精准理念治疗HCC的短期目标，而最终目标是使患者获得高质量的长期生存。近年来，HCC的非手术治疗取得显著进展。药物治疗，尤其是抗血管生成药物联合免疫治疗，用于晚期或不可切除肝癌的治疗可获得约30%的客观缓解率，患者中位生存期也提高到20个月左右［37］。肝癌生物学行为异质性高，不同个体肝脏疾病背景以及预后影响因素均存在较大差异，无论是一期行LAH或者通过转化治疗后获得LAH的HCC患者，都应重视联合局部或者系统性治疗。即使是LAH后复发再次行根治性切除或补救性非手术治疗的患者，都可能获得长期受益。因此，临床医师不能以一技之长决定患者的治疗方案，而是通过多学科团队为HCC患者提供个体化的优化治疗策略。