不同术式治疗肾移植后三发性甲状旁腺功能亢进的疗效

余永武 熊 敏 武曦蔼 程靖宁 杨 柳 张 凌

肾移植是终末期肾病的最佳肾脏替代选择,术后随着肾功能恢复,肾衰竭导致的矿物质和骨代谢异常显著改善,多数受者在移植12月内甲状旁腺激素(PTH)降至正常范围,但17%～50%的肾移植受者在12月后持续甲状旁腺功能亢进[1-2],也称三发性甲状旁腺功能亢进(THPT),是尿毒症阶段继发性甲状旁腺功能亢进(HPT)的甲状旁腺病变进一步发展的结果,不及时控制会加速移植肾失功,加重代谢性骨病,促进心血管事件发生,其严重危害已越来越被重视[3]。甲状旁腺切除术(PTX)和微波消融术(MWA)是治疗HPT的有效方法。目前国内外有关PTX和MWA治疗THPT的研究报道较少,其手术疗效临床证据尚不充分。本研究回顾性总结我们近年的工作,比较两种术式对THPT的临床效果。

对象和方法

研究对象回顾性分析2016-04-13～2020-08-20在北京中日友好医院和北京垂杨柳医院肾性骨病门诊就诊并收入院接受PTX治疗和MWA治疗的肾移植后THPT患者。纳入标准[4]:(1)肾移植后12月以上,血清肌酐(SCr)<200 μmol/L;(2)全段甲状旁腺激素(iPTH)≥300 pg/mL,或iPTH<300 pg/mL合并高钙血症(血清钙>2.75 mmol/L);(3)影像学显示至少存在1枚甲状旁腺增生结节,腺体直径>1 cm;(4)有HPT的症状(瘙痒,疲劳,骨和关节疼痛,肌无力,精神异常,消化性溃疡等);(5)肾移植前未进行过PTX或MWA治疗。排除标准:(1)移植肾衰竭需要再次透析者;(2)术后数据严重缺失者;(3)PTX或MWA治疗THPT术后6月内再次进行甲状旁腺外科处理者。

手术方式PTX手术方式包括全麻下甲状旁腺全切术(TPTX)、甲状旁腺全切加自体移植术(TPTX+AT)和甲状旁腺次全切除术(SPTX)。MWA手术是在局麻下超声引导经皮行微波消融。本研究获得中日友好医院伦理委员会(批件文号2019-SD2L-12)和北京市垂杨柳医院伦理委员会(批准文号2022-020KY)批准。

观察及随访指标收集患者一般临床资料:性别、年龄、肾脏原发病、肾移植前透析方式、PTX/MWA距肾移植时间、术式等。实验室资料:术前和术后1天、1月、3月、6月、12月的血钙、血磷、碱性磷酸酶(ALP)、iPTH、SCr化验指标,术后并发症及复发情况。

目前对于PTX和MWA治疗THPT,其手术成功、术后持续性和复发性HPT的定义尚无统一标准,本研究以手术后第1天血iPTH是否降至正常范围为界限[5]。手术成功定义为术后第1天iPTH降至正常范围(iPTH≤88 pg/mL);术后持续性HPT为术后第1天iPTH高于参考范围的高限>88 pg/mL。术后复发性HPT定义为术后第1天iPTH降至正常范围,后又升高>88 pg/mL。

生化指标血清钙(参考范围2.0～2.75 mmol/L),校正钙mmol/L=实测钙mmol/L+(40-白蛋白g/L)×0.02,血清磷(参考范围0.81～1.78 mmol/L),ALP(参考范围40～150 IU/L),血清iPTH(参考范围12～88 pg/mL)。

术后处理所有病例术后住院观察,连续三天每日监测血钙、磷、ALP和肾功能,根据血钙水平决定是否补钙治疗。补钙方案:静脉或口服碳酸钙、骨化三醇,保持血清总钙>1.8 mmol/L,药物剂量根据血钙水平调整,随访监测并维持血钙在正常范围。术后第1天、3天、7天监测iPTH,出院后1月、3月、6月、12月监测血钙、磷、ALP、iPTH和肾功能。肾移植后持续性或复发性HPT的处理:根据患者的临床症状、化验指标及手术指征给予观察、口服西那卡塞、再次PTX或MWA治疗。

统计学方法应用《SPSS 24.0》软件进行统计学处理。符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示;不符合正态分布的连续变量以M(Q1,Q3)表示;符合正态分布的连续变量采用t检验或重复测量方差分析进行比较,不符合正态分布的连续变量采用非参数检验中Wilcoxon秩和检验和Friedman Test检验方法进行差异检验。分类变量以频数和百分数表示,组间差异采用卡方检验或Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般临床资料两家医院共手术治疗THPT患者46例,其中符合纳入标准的PTX共12例,PTX术式在开始研究的前2年主要选择的是SPTX,以后由于术后复发,以TPTX和TPTX+AT为主,总结病例中SPTX 5例、TPTX 4例、TPTX+AT 3例。MWA 20例,每次手术处理1～3个增大的甲状旁腺。最终纳入病例的基线特征见表1,两组患者年龄、性别、原发病、透析龄、透析方式、肾移植距PTX/MWA时间、肾移植前iPTH、甲状旁腺结节、甲状旁腺术前血iPTH、钙、磷、ALP、SCr均无统计学差异。

表1 肾移植后THPT患者基线特征

手术前后生化指标变化

PTX组 术后1天iPTH较术前明显下降,术后1月有所升高,之后又逐步下降趋势,Friedman Test检验结果表明手术前后各时间点间iPTH差异具有统计学意义(P<0.01),术后各时间点iPTH中值之间波动不显著,但均显著低于术前(图1)。ALP在手术后呈下降趋势,Friedman Test检验结果不同时间点差异有统计学意义(P<0.01)。方差分析结果显示,不同时间点测得的血钙有差异(P<0.01),成对比较结果为PTX后各时间测得的血钙均值均低于手术前(P均<0.01)。血磷在PTX前后不同时间点测量的均值差异不大(P=0.074),在术后3月达最低,之后逐渐升高。本组患者SCr水平比较平稳,时间效应上未有显著波动(P=0.656)(表2)。

表2 12例PTX患者不同时间点生化指标变化

MWA组 MWA治疗后iPTH较术前明显下降,术后1月有所升高,之后iPTH保持平稳,MWA治疗前后不同时间点iPTH间差异经Friedman Test检验有统计学意义(P<0.01)。MWA治疗后ALP较术前呈逐渐下降趋势(P<0.01)。本组患者术前同样存在高血钙情况,治疗前后不同测试时间的血钙有差异(P=0.021),方差分析成对比较结果显示术后后各时间点血钙均值均低于治疗前(P均<0.01)。血磷平均水平在时间效应上差异无统计学意义。经方差分析发现SCr在时间效应上变化有统计学意义(F=9.188,P<0.01)，而成对比较结果显示，仅治疗后12月测量的SCr均值与治疗后6个月间差异有统计学意义(P=0.029),其余各时间点肌酐差异无统计学意义(表3)。

表3 20例MWA患者不同时间点生化指标变化

手术前后iPTH变化趋势、手术成功率及复发情况PTX 治疗12例,术后第1天iPTH较术前明显下降(图1)。PTX手术成功率58.33%(7/12),其中2例患者术后1月内iPTH再次升高考虑复发,复发率28.57%(2/7),此2例患者复发后口服西那卡塞治疗;术后持续性HPT占41.67%(5/12),后期随访中一年后1例再次行PTX术,2例行MWA术,1例口服西那卡塞,1例未接受药物治疗,保持随访观察。PTX组术后未发生外科并发症,如切口感染、切口出血、喉返神经损伤等,无手术相关死亡发生。

图1 肾移植后12例THPT患者PTX治疗前后iPTH变化趋势PTX:甲状旁腺切除术;THPT:三发性甲状旁腺功能亢进;iPTH:全段甲状旁腺激素

MWA治疗20例,术后第1天iPTH较术前明显下降 (图2)。MWA手术成功率65%(13/20),其中9例患者术后1月内iPTH再次升高考虑复发,复发率69.23%(9/13),此9例患者中1例再次行MWA术,3例行PTX术,2例口服西那卡塞治疗,3例未接受药物治疗,保持随访观察;术后持续HPT占比35%(7/20),后期随访中1例再次行MWA,3例行PTX术,2例口服西那卡塞治疗,1例未接受药物治疗,保持随访观察。MWA组未发生严重神经和血管损伤、皮肤灼伤、严重出血和手术相关死亡发生。

图2 肾移植后20例THPT患者MWA治疗前后iPTH变化趋势MWA:微波消融术;THPT:三发性甲状旁腺功能亢进;iPTH:全段甲状旁腺激素

与MWA组相比,PTX组术后复发率更低,但差异无统计学意义(χ2=3.039,P=0.089)。

讨 论

本研究结果表明PTX和MWA两种不同手术方式均能明显改善肾移植后THPT带来的高iPTH和高钙血症,降低ALP水平,且对移植肾功能无影响。与MWA相比,PTX术后THPT复发率更低。

目前国内外并无大规模THPT发病率的数据,一项来自加拿大对1 000例肾移植受者的回顾性研究显示,iPTH>10 pmol/L的患病率在肾移植后第1年为47.6%[6]。肾移植后THPT特点是甲状旁腺腺体在结节性增生基础上,存在单发或多发的高功能腺瘤,PTH自主分泌状态[7-9],出现持续性高PTH、高血钙和肾脏过度排磷导致的低血磷.导致移植肾钙化,移植肾结石,移植肾失功风险增加[10-13]。

THPT的药物治疗主要为拟钙剂西那卡塞,但尚缺乏随机对照研究证据支持。PTX是解决THPT的有效方法,肾移植术后12月以上,且发生高钙血症药物治疗无效时应该考虑积极PTX治疗[5,14]。本研究显示，PTX能有效降低高PTH和高血钙,降低ALP,有升高血磷作用,但由于这项指标术前并无显著异常,所以PTX术后同术前相比未显示出统计学意义。我们以术后第1天iPTH是否降至正常范围为界限(iPTH≤88 pg/mL),研究显示PTX的成功率为58.33%,由于开展工作早期顾虑，避免过多切除甲状旁腺会导致长期的甲状旁腺功能低下和低钙血症对于远期预后影响,主要采取了SPTX术式未处理全部的甲状旁腺,只是处理增大的腺体有关,后期处理了更多的腺体,也明显提高了手术成功率。本研究样本量较小，有待于今后病例积累明确究竟哪种术式成功率更高,并且能长期有效控制肾移植后THPT及长期获益。

对于PTX对肾功能的影响,有研究发现PTX后移植肾功能持续恶化,术后SCr未能恢复至基线水平[15-16],也有研究报道PTX后移植肾功能短暂下降,后又恢复至基线水平[17],这可能与术式的选择,PTX下降幅度,术前肾功能等相关。我们的资料显示PTX术后SCr在术后1天有小幅度升高,但在术后3月均回落至术前水平,在12月内各个时间点SCr与术前比较无统计学差异,可以认为该治疗对肾功能无明显影响。

超声引导下经皮MWA是治疗严重HPT的有效方法[18-20]。我们在国内率先开展的此项研究显示,MWA能有效改善肾移植术后高iPTH、高钙,降低ALP水平,对移植肾功能无影响。但存在术后易复发的倾向,我们研究显示MWA手术成功率65%,复发率高(69.23%),这可能与微波消融处理甲状旁腺增生组织不够彻底有关。虽然卡方检验提示PTX组和MWA组复发率差异无统计学意义(P=0.089),可能与样本量较小有关,有关工作还需要进一步积累经验。

本研究存在一定的局限性。(1)THPT本身发病率不高,研究样本量小可能会造成结果偏倚,需要更大规模的研究来评估两种治疗方式的有效性和安全性。(2)回顾性研究随访时间12月,未能说明两种术式对患者长期移植肾功能及生存的影响。(3)这是一项回顾性研究,治疗不是随机分配的,部分患者为避免PTX全麻手术并发症选择MWA治疗,这可能导致了选择偏差。随着我国肾衰竭患者不断增多,肾移植受者数量也逐渐增多,大家不断提高了对THPT危害的认识,使这项工作有着非常积极的意义。

小结:本研究显示PTX和MWA均可有效地改善肾移植术后高iPTH、高钙血症,降低ALP水平,是治疗肾移植术后THPT安全有效的方法,且对移植肾功能无明显影响。与MWA相比,PTX术后THPT复发率可能更低。