合并系膜溶解肾脏疾病患者的临床病理特征及预后

李溪玥 徐 峰 梁少姗 梁丹丹 雷群娟 朱小东 李丽娟 刘 丰 曾彩虹

系膜区位于肾小球毛细血管袢之间,由系膜细胞和系膜基质组成,是毛细血管袢的支撑结构。系膜溶解是一类特殊病变类型,指系膜基质和系膜细胞部分或完全溶解,光镜下表现为肾小球系膜区密度减低、淡染[1]。系膜溶解按损伤机制分为三型:Ⅰ型原发于系膜损伤,表现为肾小球毛细血管袢扩张或微囊样改变,后期可类似增殖性肾小球肾炎;Ⅱ型继发于内皮细胞损伤,表现为内皮下区域显著增宽;Ⅲ型由相对轻微但持续或反复的系膜或内皮损伤引起,表现为系膜层状结节[2]。

导致系膜溶解的疾病众多,如中毒性肾病、循环障碍、血栓性微血管病(TMA)、器官移植、放射损伤、糖尿病肾病等,损伤机制各有不同。目前系膜溶解病变的疾病谱分布及发生率情况并不清楚,不同病因导致的系膜溶解的临床病理特点有何不同也尚未可知。本研究拟对肾活检中合并系膜溶解的病例进行回顾分析,选取以系膜溶解为主要表现的肾小球疾病,比较其临床病理特点及预后并探讨可能机制。

对象和方法

研究对象2005年1月至2020年12月在国家肾脏疾病临床医学研究中心经自体肾活检明确有系膜溶解病变的患者。纳入标准:(1)光镜下见系膜溶解;(2)光镜观察肾小球数≥8个;(3)肾活检时年龄≥14岁。糖尿病肾病患者的系膜溶解和结节常合并存在,狼疮性肾炎的系膜溶解常伴弥漫增殖性病变,较难区分,故本研究排除糖尿病肾病和狼疮性肾炎病例。选取其中系膜溶解发生率高的肾小球疾病进一步比较其临床病理特点及预后。本研究经过东部战区总医院伦理委员会审批(批准文号2022NZKYKS-002-01)。

临床指标肾脏病病程:发现肾损伤至肾活检的时间。高血压:收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg或服用降压药。镜下血尿:尿红细胞计数>12个/μL。尿蛋白完全缓解(CR):24 h尿蛋白定量阴性。部分缓解(PR):24 h尿蛋白定量较基线值下降>50%且<3.5 g/d。随访终点:估算的肾小球滤过率(eGFR)<15 mL/(min·1.73 m2)或进入透析。随访时间截止至2021-12-30或发生终点事件。

病理指标按系膜溶解累及肾小球血管袢面积的百分比，将系膜溶解严重程度分为局灶性(<50%)、弥漫性(≥50%)。急性期:毛细血管袢气球样变/瘤样扩张;慢性期:系膜基质增多不伴毛细血管袢气球样变/瘤样扩张;急慢性合并期:系膜基质增多伴毛细血管袢气球样变/瘤样扩张。肾小球内皮下宽度:从内皮细胞边界到肾小球基膜中间致密层内皮侧的垂直距离(每例至少3张照片,每张照片测量10处取平均值)。足突广泛融合:足突融合比例≥50%;肾小管间质急性和慢性病变按累及皮质间质面积的百分比分为1分(10%～25%)、2分(26%～50%)、3分(>50%)[3]。

统计学方法采用《SPSS 25.0》软件进行数据分析。正态分布连续变量以均数±标准差表示,组间比较采用方差分析,事后两两比较采用LSD多种比较法;非正态分布的连续变量以中位数(四分位间距)表示,组间比较采用Kruskal-Wallis检验,事后两两比较采用Bonferroni法;分类变量以百分率表示,组间比较采用Fisher精确检验,事后两两比较采用Bonferroni法。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

不同肾脏疾病系膜溶解的发生情况共纳入自体肾活检50 488例,385例(0.76%)合并系膜溶解，局灶性336例(87.27%)、弥漫性49例(12.73%);急性期34例(8.83%),慢性期182例(47.27%),急慢性合并169例(43.90%)。

43 688例原发性肾小球疾病中合并系膜溶解的有259例(0.59%),其中以局灶为主的252例(97.30%),慢性期131例(50.6%)和急慢性合并期100例(38.6%),急性期28例(10.8%)膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、IgM肾病、肾小球轻微病变和膜性肾病(MN)发生率较高(表1)。

表1 43 688例原发性肾小球疾病中系膜溶解疾病谱

6 800例继发性肾小球疾病中合并系膜溶解的有126例(1.85%),弥漫42例(33.33%),慢性期51例(40.5%)，急慢性合并期69例(54.8%)急性期6例(4.8%),POEMS综合症、Castleman病、Evans综合征、抗血管内皮生长因子(aVEGF)药物相关肾损害和造血干细胞移植(HSCT)相关肾损害发生率较高(表2)。

表2 继发性肾小球疾病中系膜溶解疾病谱

临床特点表2显示POEMS、aVEGF和HSCT以系膜溶解为主要表现。三组的临床特点见表3。aVEGF组肾活检时年龄较大,HSCT组较小。aVEGF组和POEMS组水肿比例高于HSCT组,aVEGF组尿蛋白定量水平及低白蛋白血症发生率高于其余两组。aVEGF组和HSCT组更多的患者出现高胆固醇血症和尿RBP升高。POEMS组血清VEGF水平显著高于其余两组。

表3 系膜溶解发生率高的三组疾病临床特点比较

aVEGF组中3例使用贝伐珠单抗,3例使用酪氨酸激酶抑制剂(舒尼替尼1例,索拉非尼1例,安罗替尼1例),1例联合贝伐珠单抗和安罗替尼;HSCT组15例为同种异基因,2例为自体,7例合并移植物抗宿主病(GVHD)。

病理特点aVEGF组主要表现为毛细血管袢气球样变、内皮下渗出和玻璃样病变,IgA、IgM肾小球沉积比例较高,可见肾小球内皮下渗出和电子致密物分布(表4，图1A～C)。POEMS组多为弥漫均匀性系膜溶解(图1D～F),急性肾小管间质损伤较重。HSCT组毛细血管袢气球样变和融合扩张比例较高,平均肾小球内皮下宽度最大(图1G～I)。HSCT组1例合并IgA肾病,1例合并MN(血清抗磷脂酶A2受体抗体阴性)。

表4 系膜溶解发生率高的三组疾病病理特点比较

图1 三组系膜溶解患者肾活检病理aVEGF:抗血管内皮生长因子;HSCT:造血干细胞移植;A～C aVEGF组:A、B可见节段系膜溶解,外周袢气球样变(*)和玻璃样变(↑),C可见肾小球袢腔内渗出样变(↑);D～F POEMS组:D、E可见弥漫性系膜溶解,系膜区结构疏松,部分区域见基质增多,F可见系膜区结构疏松,见红细胞分布;G～I HSCT组:G、H可见肾小球毛细血管袢融合扩张(▲),I可见内皮下疏松、区域增宽(↔)。(A、D、G:PAS,×400;B、E、H:PASM-Masson,×400;C、F、I:EM)

治疗与预后aVEGF组6例停用aVEGF药物,1例未停药。3例给予激素联合降压保肾治疗,4例仅降压保肾治疗。中位随访时间13.9月(4.3～32.7月),1例尿蛋白达CR,2例达PR;1例由于基线血清肌酐(SCr)高进展至终末期肾病(ESRD),余无SCr倍增。

POEMS组14例患者均给予化疗,中位随访时间37.8月(13.2～47.5月),12例中7例尿蛋白达CR,2例达PR; 9例患者SCr下降,5例SCr升高(无倍增),无患者进入ESRD。

HSCT组13例患者给予激素和(或)免疫抑制剂治疗,4例给予支持治疗。中位随访时间20.2月(7.9～66.9月),14中3例达CR,2例达PR;9例SCr下降,8例SCr升高,其中1例SCr倍增;无患者进入ESRD。

讨 论

本文首次报道了我国自体肾活检中系膜溶解发生情况,发现多种肾小球疾病可合并系膜溶解,但系膜溶解的发生率较低,且以局灶为主,多为慢性期改变。原发性肾小球疾病中增殖性病变如MPGN、毛细血管内增生性肾小球肾炎(EnPGN)和肾病综合征表现的肾小球疾病如微小病变、IgM肾病、MN和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)系膜溶解的发生率相对较高。有研究发现肾病综合征患者足细胞裂孔隔膜选择性降低,导致VEGF从足细胞向毛细血管腔的扩散减少[4],可能与发生系膜溶解有关。

继发性肾小球疾病系膜溶解发生率较原发性高,且弥漫病变较多,其中aVEGF、POEMS和HSCT以系膜溶解为主要表现,与肿瘤或肿瘤治疗有关,但导致系膜溶解的原因和机制不尽相同,对这类疾病的比较有助于进一步了解系膜溶解病变的意义。

aVEGF组中大量蛋白尿及低蛋白血症比例较高。aVEGF药物导致蛋白尿的机制可能与多种途径有关,aVEGF药物抑制足细胞和内皮细胞的VEGF-VEGFR信号通路导致肾小球内皮细胞和足细胞受损,nephrin表达下调[5-6];此外也有人认为高血压加重了aVEGF患者的蛋白尿[7]。

POEMS组患者中大量蛋白尿患者比例不高,但高血压和水肿发生率高,半数患者血SCr水平升高。Nakamoto等[8]总结了52例POEMS综合征肾损害,以少量蛋白尿多见,少数蛋白尿>1 g/d,半数患者存在氮质血症和SCr水平升高。POEMS组血清VEGF水平明显升高,骨髓浆细胞是其主要来源。VEGF可增加微血管通透性,导致水肿。但高VEGF在肾小球损伤中的作用并不明确,Sun等[9]发现Castleman病相关和妊娠相关TMA的患者虽然VEGF高,但肾小球足细胞VEGF的表达明显降低,究竟是通过抑制足细胞VEGF表达还是直接导致肾小球内皮细胞损伤并不清楚。使用aVEGF药物贝伐珠单抗降低血清VEGF水平后并不能有效缓解病情[10-11]。

HSCT组水肿发生率较低,4例GVHD患者合并中大量尿蛋白。文献报道HSCT后TMA患者SCr水平升高,大量蛋白尿少见[12]。HSCT组系膜溶解的病因复杂多样,如移植前预处理如全身照射、化疗、钙调神经蛋白抑制剂、病毒感染、GVHD等。TMA在HSCT患者中普遍存在[13], HSCT相关TMA可伴或不伴溶血性贫血、血小板低的临床表现[13-14]。本研究HSCT组无典型的TMA临床表现,可能与就诊的时期有关,急性GVHD较少[15]。

本研究三组疾病均和内皮细胞损伤有关,但形态学各有特点。aVEGF组患者肾小球毛细血管袢气球样变和渗出、玻璃样变明显,节段硬化比例高。Pfister等[16]总结了15例患者的病理特点,认为毛细血管袢气球样变和玻璃样变是aVEGF肾损害的典型特点。免疫组化染色提示此类玻璃样变物质并非微血栓成分[17]。多数患者肾小球系膜区和内皮下见电子致密物沉积,部分和渗出样病变有关,但也有免疫复合物相关肾小球肾炎的报道[18]。HSCT组肾小球毛细血管袢融合扩张更加显著,同时平均内皮下增宽宽度最大;与aVEGF组不同的是,毛细血管袢渗出和玻璃样病变并不明显。POEMS组患者系膜溶解范围广泛,且系膜修复更加常见,有时呈MPGN样病变。

三组患者肾脏预后总体较好,仅个别患者SCr倍增或进入ESRD。既往研究表明aVEGF肾损害停药或减药后蛋白尿可得到有效缓解[19],一项对1 459例接受贝伐珠单抗治疗后出现肾病综合症患者的荟萃分析显示仅2例在停药后仍有持续大量蛋白尿[20]。Izzedine等[21]对100例aVEGF药物相关肾损害患者中位随访12月后发现无1例进入透析阶段,但也有个案报道1例患者停用贝伐珠单抗后随访5月未能摆脱透析[22]。 而Nakamoto等对POEMS综合征患者中位随访51.2月后发现存活患者中有20%需要透析治疗[8]。Ando等[23]回顾了158例接受HSCT治疗后存活的患者,仅7例(4.4%)进展为ESRD。

总之,发生系膜溶解的疾病谱较为广泛,但总体发生率较低,多表现为局灶系膜溶解。以系膜溶解为肾损害表现的三组疾病临床表现具有异质性,组织形态学上也具有各自特征表现,可以作为鉴别不同原因系膜溶解的参考。