瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗血糖水平控制不佳的2型糖尿病患者的效果

李欣欣，沈钦龙，朱永芝

(郑州市第六人民医院/河南省传染病医院 a.医务科；b.内分泌科，河南 郑州 450000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是临床常见的一种以高血糖为特征的终身性代谢性疾病，与遗传因素、人口老龄化、饮食结构不合理以及缺乏运动等多种因素有关，其发生率在全球范围内呈现增高趋势，患者长期血糖增高，会损伤机体大血管和微血管，并危及心、脑、肾、周围神经、眼底以及足部等，严重威胁人们的生活质量和生命健康[1]。二甲双胍是临床常用的一种口服降糖药，可抑制肝内源性葡萄糖的产生和肝糖原的分解，并提高肝对胰岛素的敏感性，但部分患者单独使用后降糖效果并不理想[2]，因此常采用联合给予胰岛素类药物以提高控制患者血糖的效果[3]。瑞格列奈是非磺酰脲类胰岛素促分泌剂，降糖作用十分迅速，主要降低餐后血糖，一般适用于饮食控制、减轻体质量或运动锻炼不能有效血糖指标的T2DM患者[4]。本研究探讨瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗对单用二甲双胍血糖水平控制不佳的T2DM患者的临床效果。

1 对象和方法

1.1 研究对象选取2020年1月至2021年12月收治于郑州市第六人民医院的血糖控制不佳的68例T2DM患者作为研究对象，根据治疗方式分为观察组(35例)和对照组(33例)。观察组男21例，女14例；年龄41～70(55.91±7.27)岁；体质量指数(body mass index，BMI)22.24～30.73(25.59±2.60)kg·m-2；病程1～12(6.23±2.41)a。对照组男19例，女14例；年龄42～67(56.82±7.35)岁，BMI 22.38～31.60(26.15±2.26)kg·m-2；病程1～11(6.27±2.45)a。两组研究对象一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准(1)纳入标准：符合T2DM诊断标准[5]，且在研究前均单独口服二甲双胍治疗2个月以上，但血糖控制不佳；临床一般资料完整。(2)排除标准：患有恶性肿瘤、其他类型糖尿病、严重心脑血管疾病、肝肾功能损伤以及血液系统疾病，合并严重糖尿病并发症，对研究所使用药物存在禁忌证，合并精神异常或认知障碍等无法有效配合研究的疾病。

1.3 治疗方法两组患者均接受控制体质量的健康指导，包括饮食调整和运动锻炼等，并继续二甲双胍口服治疗。对照组接受甘精胰岛素治疗(通化东宝药业股份有限公司，国药准字S20190041)，皮下注射，初始剂量为0.2 U·kg-1，睡前使用1次，每2周根据血糖情况，调整胰岛素剂量。观察组接受甘精胰岛素联合瑞格列奈治疗(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20103637)，甘精胰岛素用法同对照组，瑞格列奈片餐前15 min口服，初始计量为每次0.5 mg，每日3次，每2周根据血糖情况调整瑞格列奈片剂量，单次最大剂量为4 mg。两组患者均连续治疗12周。

1.4 观察指标(1)血糖指标。于治疗前和治疗12周时，检测空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood-glucose，2 h PG)、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)和糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)水平。(2)胰岛β细胞功能。于治疗前和治疗12周时，检测空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)和C肽水平，计算胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)和胰岛β细胞功能指数(homeostatic model assessment of β-cell function，HOMA-β)。(3)不良反应情况。记录治疗期间发生消化道症状、低血糖以及皮肤过敏的例数，分别计算发生率。

2 结果

2.1 血糖指标治疗前，两组患者FBG、2 h PG、MAGE和HbA1c等血糖指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周时，两组患者FBG、2 h PG、MAGE和HbA1c均较治疗前降低，并且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者血糖指标比较

2.2 胰岛β细胞功能治疗前，两组患者空腹C肽、HOMA-IR和HOMA-β比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周时，两组患者HOMA-IR较治疗前降低，而空腹C肽和HOMA-β均较治疗前升高，并且观察组上述胰岛β细胞功能指标的变化幅度高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者胰岛β细胞功能比较

2.3 不良反应观察组患者治疗期间消化道症状、低血糖和皮肤过敏等不良反应的发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者不良反应的比较[n(%)]

3 讨论

T2DM一般呈慢性进行性发展，如血糖控制不佳，会导致各种急慢性并发症，例如酮症酸中毒、乳酸酸中毒、大血管病变、微血管病变、神经系统病变以及心肌病变等，造成许多重要组织器官损伤，并具有较高的致残和致死率，对患者的危害十分严重[6]。T2DM患者除采取低糖饮食、控制热量摄入、体育锻炼、定期监测血糖等，一般还需要给予药物治疗，以保持血糖平稳，有效预防和延缓并发症的发生[7]。二甲双胍是临床一线降糖药物，应用十分广泛，主要通过抑制肝脏葡萄糖的生成和输出，并改善脂肪组织、骨骼肌等外周组织对胰岛素的敏感性，提高对葡萄糖的摄入和利用，达到控制血糖的效果，同时二甲双胍还可以改善血脂谱，增加纤溶系统活性，对于饮食控制无效、肥胖型T2DM的降糖作用较为显著[8]。但是很多患者单纯口服二甲双胍仍无法将血糖控制到理想目标，因此需要采取联合用药治疗方案[9]。甘精胰岛素属于长效胰岛素类似物，通过在皮下的中和反应，析出细微沉积物，最大程度地模拟人体的生理胰岛素分泌模式，调节患者糖代谢过程，有效促进周围组织对葡萄糖的利用率，加快葡萄糖的酵解和空气氧化，并推动糖原的生成和储存，进而起到降糖功效，是临床应用较多的一种补充降糖的治疗方法[10]。瑞格列奈是一种口服短效降糖药物，与胰岛β细胞膜上的不同受体结合，关闭ATP依赖性钾通道，抑制钾离子外流，促使钙离子流入增加，诱导胰腺分泌胰岛素进而降低患者血糖水平[11]。本研究显示，两组患者治疗12周时，FBG、2 h PG、MAGE和HbA1c均较治疗前降低，并且观察组上述血糖指标低于对照组，这与张艳辉等[12]、林雪皎等[13]的研究结果一致，前者发现单用二甲双胍效果不佳的患者，采用瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗方案的降糖效果明显优于仅加用甘精胰岛素，后者发现瑞格列奈联合胰岛素治疗能够持续发挥降糖效果，有效控制老年糖尿病患者全天血糖稳定。本研究进一步说明了瑞格列奈口服用药和甘精胰岛素皮下注射均能够模拟生理胰岛素的分泌过程，通过不同的作用机制发挥降糖作用，并有效减轻患者的血糖波动，临床效果显著，对于预防和延缓糖尿病并发症具有重要意义。

胰岛素β细胞属于内分泌细胞，通过“肠道-胰岛轴”增加胰岛素的敏感性，刺激胰岛素分泌，并减慢胰岛细胞凋亡速度，保护其不受糖毒性和其他炎症危害，可有效调节机体血糖水平，研究表明胰岛β细胞分泌功能下降是引起T2DM发生的主要原因，其中空腹C肽、HOMA-IR和HOMA-β是评价胰岛素β细胞功能的重要指标[14]。本研究显示，两组患者治疗12周时，HOMA-IR较治疗前降低，而空腹C肽和HOMA-β均较治疗前升高，并且观察组患者上述胰岛β细胞功能指标的变化幅度均高于对照组，这与严小琴等[15]、何军儒等[16]研究结果一致，二者均发现瑞格列奈联合甘精胰岛素能够改善T2DM患者HOMA-IR和HOMA-β指标，而后者还发现该治疗方案对于患者空腹C肽水平的提高也较为显著。本研究进一步说明了瑞格列奈能够特异性选择胰岛β细胞的钾离子通道，直接改善胰岛素早相分泌缺陷，并在一定程度上改善机体胰岛素敏感性，有效保护胰岛β细胞功能。同时本研究还显示，两组患者在治疗期间发生胃肠道症状、低血糖以及皮肤过敏等不良反应的差异无统计学意义，这也提示了瑞格列奈和甘精胰岛素均具有模拟生理胰岛素分泌的作用特点，因此对于单用二甲双胍效果不佳的T2DM患者，给予瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗方案的安全性较好，患者和家属的接受程度较高。

综上所述，瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗方案对于单用二甲双胍血糖水平控制不佳的T2DM患者的降糖效果较好，并能有效保护胰岛β细胞功能，用药安全性较好，可在临床上推广应用。