格列奈类药物的疗效与安全性综合评价

中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科 刘晓丹 李焱

李焱 中山医学院博士，德国埃森大学博士后，中山大学附属第二医院内分泌科副主任，糖尿病专科主任。中华医学会糖尿病学分会委员(肥胖学组副组长)，中国医师协会内分泌代谢科分会常委，广东省医学会糖尿病分会副主任委员，广东医师协会内分泌代谢科分会副主任委员，广东药学会内分泌代谢用药专家委员会主任委员，广东省医学会内分泌分会常委。《中华医学杂志(英文版)》、《中国药理学通报》特约审稿人，《中华内分泌代谢杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中国医科大学学报》、《中国医学前沿杂志(电子版)》、《国际糖尿病》编委，《中国实用内科杂志》、《药品评价》常务编委，《中华糖尿病杂志》通讯编委，《医学参考-内分泌频道》副主编。

在糖尿病的病理生理机制中，胰岛素抵抗和分泌功能缺陷贯穿始终。早相胰岛素分泌缺陷是糖尿病较早发生的病理生理紊乱。早相胰岛素分泌有助于抑制肝糖输出和脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏，减轻餐后高血糖的程度；提前动员外周组织(肌肉与脂肪)，提高其对葡萄糖处置的敏感性和效率。格列奈类药物是我国目前常用的一类胰岛素促泌剂，具有促进胰岛素早相分泌、降低餐后血糖的特点，而低血糖风险低，安全性良好。本文主要从作用机制、降糖效果及安全性三个方面对该药物进行综合评价。

格列奈类药物的作用机制

格列奈类药物通过结合胰岛β细胞膜上的磺脲类药物受体(SUR受体)，抑制ATP敏感的钾离子通道(KATP)，钾离子外流减少使细胞膜去极化，激活并开放电压依赖性钙离子通道，钙离子内流使细胞内钙离子增多而促进胰岛素分泌[1]。与磺酰脲类药物相比，由于结合位点的不同，格列奈类药物具有起效快、作用时间短的特点。其刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性胰岛素早相分泌相似，可以有效地增强早期胰岛素分泌，从而控制餐后血糖。作用时间短则可避免基础或晚相胰岛素分泌的增多，减轻餐后高胰岛素血症, 并减少低血糖发生风险。这种“快开-快闭”的特性，以及模仿生理性胰岛素分泌模式, 可防止对β细胞的过度刺激。

格列奈类药物包括那格列奈、瑞格列奈和米格列奈，作用机制和临床特点各具特点。与瑞格列奈相比，米格列奈抑制KATP更快，与受体结合时间更短，刺激胰岛素分泌更迅速，但持续时间更短，使得降低餐后血糖的速度和幅度更明显，而低血糖风险更低[1]。瑞格列奈作用时间较长，除餐后血糖外，对空腹血糖也有影响，而低血糖风险也相应增高。米格列奈比瑞格列奈和那格列奈对SUR1更具特异性，可能避免了对心脏、血管平滑肌中的其他KATP通道亚型产生交叉作用，其对心血管系统产生影响的可能性更小。

格列奈类药物的临床疗效比较

目前，临床上常用的格列奈类药物为瑞格列奈和那格列奈，而米格列奈于2004年首次在日本上市，随后2006年韩国批准用于2型糖尿病患者，2008年在我国批准上市[2]。大量临床研究数据表明格列奈类药物可使餐后血糖及糖化血红蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)不同程度下降，对控制空腹血糖亦有一定效果。

1. 单药治疗

瑞格列奈单药治疗降糖效果显著且能够平稳降糖。对于新诊断2型糖尿病患者，瑞格列奈降糖作用与二甲双胍和磺脲类药物相近，降低HbA1c作用1%左右，低血糖发生率低于磺脲类药物[3-5]。

米格列奈为新型格列奈类药物，降低餐后血糖明显，降低HbA1c约为1%。米格列奈降低餐后血糖幅度比伏格列波糖明显，并且改善餐后胰岛素分泌高峰延迟，餐后血糖漂移程度和全天血糖波动也得到明显改善[6-8]，不同剂量的米格列奈治疗(5～20mg，tid)低血糖发生率与安慰剂一致。那格列奈降低餐后血糖，降低HbA1c0.5%～1%[9]。

格列奈类药物之间的头对头研究较少，两项多中心、随机对照临床研究[10,11]显示，瑞格列奈降低HbA1c的效果较那格列奈更好(1.1%～1.5% vs 0.8%～1.0%)，HbA1c达标率(≤7.0%)更高，且瑞格列奈降低空腹血糖更明显，但对餐后血糖的疗效无明显差异，提示在研究剂量下瑞格列奈(1～4mg，tid)的降糖效果优于那格列奈(60～120mg，tid)。

瑞格列奈联合二甲双胍(n=45)和米格列奈联合二甲双胍(n=45)治疗12周后，米格列奈组降低餐后血糖，尤其是餐后1h血糖的作用更为突出，且对改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性的效果优于瑞格列奈组，HbA1c达标率更高，总体血糖漂移程度减小，但此研究并未比较两组HbA1c的下降程度[12]。

米格列奈与那格列奈比较的非劣效研究表明，米格列奈组和那格列奈组20周后患者平均HbA1c的下降程度及HbA1c达标率(＜7.0%)[13]，米格列奈有更好的趋势。另外一项米格列奈与那格列奈头对头研究也显示，在新诊断的2型糖尿病患者中，米格列奈组(n=111)HbA1c下降1.11%，那格列奈组(n=114)下降0.76%[14]。

与其他口服降糖药物联合治疗

与磺脲类胰岛素促泌剂类似，格列奈类药物也可与其他口服降糖药联合治疗。国内外多项研究表明，那格列奈/瑞格列奈与二甲双胍联合治疗，可发挥协同作用，更好地降低患者HbA1c，提高血糖控制达标率，降低空腹及餐后血糖[9,15,16]。在基线HbA1c较高(≥10%)的患者中，瑞格列奈与二甲双胍联合治疗较瑞格列奈单药治疗HbA1c的降幅更大(4.45% vs 4.15%)[15]。瑞格列奈和二甲双胍联合治疗的Meta分析也显示出联合治疗更好地控制血糖[16]。在二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂和二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者(HbA1c≥7.5%)，加用米格列奈10mg tid，52周后，两组患者HbA1c＜7.0%的达标率分别为57.4%和29.2%[17]。米格列奈与伏格列波糖合用，较米格列奈单用更好地降低餐后血糖，尤其是餐后30～90min的血糖下降更为明显[6]。吡格列酮单药治疗疗效不佳的患者，加用米格列奈10mg tid，40周后HbA1c下降(1.01±0.58)%，52周后FPG、PPG1h、PPG2h分别下降(17.2±29.0)mg/dl、(57.5±45.9)mg/dl、(54.3±54.7)mg/dl，且患者胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍得到一定改善[18]。以上研究提示格列奈类药物与其他口服降糖药联合使用能够发挥协同降糖作用，更好地控制血糖。

格列奈类三种药物单药使用能有效地控制餐后血糖，降低HbA1c，减少全天血糖波动的变异，与其他口服降糖药联用可增加降糖作用。

格列奈类药物的安全性比较

格列奈类药物的总体安全性较好。低血糖是格列奈类药物最常见的不良反应，但发生低血糖的概率和严重程度较磺脲类促泌剂小[19]。瑞格列奈较那格列奈出现低血糖的风险较大，上述两项头对头研究中，瑞格列奈组出现低血糖症状的概率均比那格列奈组高(7% vs 0%，17.2% vs 6.1%)，但均为轻度，无严重低血糖(需第三方协助)发生[10,11]。米格列奈与那格列奈/瑞格列奈的头对头研究中，米格列奈的低血糖发生率均比那格列奈/瑞格列奈低，也无严重低血糖发生[12,13]。不同剂量的米格列奈治疗(5～20mg，tid)低血糖发生率与安慰剂一致。体重增加是磺脲类促泌剂的另一常见不良反应，多项临床研究显示格列奈类药物对体重的影响为中性的，米格列奈治疗12个月后患者体重前后对比无明显增加[20]；瑞格列奈增加0.35kg[21]；瑞格列奈体重增加较那格列奈明显(1.8kg vs 0.7kg)[11]；米格列奈和那格列奈的头对头研究中，两种药物治疗前后对体质指数(body mess index，BMI)的影响无统计学意义[14]。其他不良反应包括支气管炎、上呼吸道感染、头痛、眩晕等，较为少见。

格列奈类药物在老年2型糖尿病患者(≥65岁)中安全性良好。在瑞格列奈和格列本脲在老年2型糖尿病患者的疗效与安全性的临床试验中，患者在用药及进餐前30min及进餐后240min内多次取血，格列本脲组有5例患者在最后60min出现血糖低于3.5mmol/L，需口服葡萄糖，而瑞格列奈组无一例出现低血糖[19]。那格列奈联合二甲双胍和格列本脲联合二甲双胍治疗老年2型糖尿病患者的对照研究中，104周的研究期间，那格列奈联合二甲双胍治疗组仅一例出现轻度低血糖，较格列本脲联合二甲双胍治疗组少[9]。一项在日本开展的多中心、前瞻性研究，米格列奈治疗≥65岁和＜65岁的2型糖尿病患者，在低血糖发生率方面未见统计学差异，且都很低。

2型糖尿病合并慢性肾脏病(ch ron ic k id ney disease，CKD)患者的肾小球滤过率下降，易造成药物及其代谢产物的蓄积，CKD 1～2期患者各类型降糖药均可选择，然而CKD 3～4期或终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的糖尿病患者降糖药物的选择十分有限，胰岛素为此类患者的主要选择。研究表明，格列奈类药物中在合并CKD 3～4期的糖尿病患者中安全性良好，米格列奈无需调整剂量，而那格列奈则低剂量起始治疗(60mg tid)，当GFR＜40ml/(min·1.73m2)时瑞格列奈从0.5mg tid开始[22,23]。对终末期肾病开始持续性血液透析的2型糖尿病患者，那格列奈应避免使用，而米格列奈和瑞格列奈则应从低剂量开始给药[22]。日本的一项研究显示，31例持续性血液透析的糖尿病患者中，15例在其原有降糖药的基础上增加米格列奈，16例单用米格列奈治疗，HbA1c分别下降(1.2±0.5)%和(1.1±0.4)%；24周的研究期间，患者血红蛋白和促红细胞生成素无明显变化，且无患者出现低血糖症状或肝功能异常，表明米格列奈在持续性血液透析的糖尿病患者中疗效及耐受性良好[24]。

小 结

综上所述，格列奈类药物降糖效果显著，尤其降低餐后血糖，减少血糖波动；而且低血糖风险低，增加体重不明显，可与除磺脲类促泌剂之外的其他口服降糖药联合使用，在糖尿病的治疗中起着重要作用。

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