不同格列奈类药物的药代动力学比较

北京医院药学部 陈頔 刘治军

陈頔 主管药师，2008年获得北京大学医学部临床药学硕士学位。工作于北京医院药学部，从事临床药学工作。先后在肾内科、内分泌科、ICU、高干保健病房开展临床药学工作，目前在神经内科担任临床药师。在国家核心期刊发表文章17篇，其中第一作者9篇。参编学术专著5部。曾获得北京药学会临床药师之星、北京医院优秀住院药师、北京医院优秀职工称号，在各学会组织的演讲、征文等比赛中5次获奖。

2型糖尿病(ty pe 2 diabetes mellitus，T2DM)患者早期由于第一时相胰岛素分泌受损或缺失，致餐后血糖升高。格列奈类药物能快速诱导胰岛素第一时相的分泌，作用强度是血糖浓度依赖的，能很好地抑制餐后高血糖带来的危害，长期控制血糖而不引起低血糖及体重增加。另外, 格列奈类药物能保护β细胞功能，调节脂质代谢障碍，具有抗动脉硬化、抗氧化应激等作用。目前，临床使用的格列奈类药物主要包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈这3种。不同胰岛素促泌剂在促进胰岛素分泌中的差异取决于其药代动力学特性以及与SUR-1亚单位结合的亲和力和动力学特征[1-3]。本文就这3种药物的作用机制、药代动力学特征、药物相互作用等内容作一综述。

格列奈类药物简介

20世纪50年代，第一代磺脲类胰岛素促泌剂甲苯磺丁脲、氯磺丙脲上市，随后第二代磺脲类药物如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等上市。非磺脲类胰岛素促泌剂格列奈类药物最初来源于磺酰脲类，其促胰岛素分泌作用与血糖水平相关，因此又称为“餐时血糖调节剂”。格列奈类有相同的结构：两个疏水的环位于化合物两端，形成一个U结构，U型底部的肽键(-NHCO-)与胰腺β细胞膜上的受体结合。瑞格列奈是第一个格列奈类药物，其分子式由氯茴苯酸衍生而来，而后者则是由格列本脲中非磺脲结构的“氯茴苯酸基团”衍生而来，因此属于苯甲酸衍生物，可认为具有半磺脲结构(如图1)，1998年在美国首次上市，2000年在我国上市。那格列奈属于氨基酸衍生物(如图1)，于1999年首先在日本上市，2001年初正式被FDA批准单独或与二甲双胍合用治疗T2DM，2003年在我国上市。而米格列奈于1992年由Sato等人合成，属于琥珀酸衍生物，分子式中不含磺脲结构，于2004年5月在日本上市，2010年在我国上市，是继瑞格列奈、那格列奈后的第3个新型格列奈类降糖药。与其他格列奈类药物相比，米格列奈具有起效快，持续时间短，抑制糖尿病特征性的餐后高血糖，半衰期短，安全性高，在体内无蓄积等特点[4]。3种格列奈类药物与磺脲类的的化学结构见图1。

图1 三种格列奈类药物与磺脲类的化学结构比较

格列奈类药物的作用机制

格列奈类药物与胰腺β细胞上的 ATP敏感性K+通道耦联受体相互作用，抑制K+从β细胞外流，导致细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca2+通道，使Ca2+内流，刺激胰岛素释放。KATP通道是由两种不同亚单位的各4个亚单位聚集而成，分布于人体多个组织，其中胰腺β细胞上的KATP通道由SUR-1亚单位与Kir-6.2亚单位相连接，调节其通道的开放与关闭。而心肌和血管平滑肌细胞的异构体则不同，为SUR-2A和SUR-2B亚单位。不同的胰岛素促泌剂与SUR不同亚单位的相互作用能力不一样，是产生药理学差异并被认为是产生不同临床不良反应的原因。与瑞格列奈和那格列奈不同，米格列奈对β细胞上ATP敏感的钾通道(SUR1/Kir 6.2)的作用具有强的选择性；3种化合物对SUR1/Kir 6.2的亲和力顺序依次：米格列奈＞瑞格列奈＞那格列奈。

餐后胰岛素的分泌包含两个时相，且具有不同的代谢功能，其中早期分泌相(或第一分泌时相)是机体抑制内源性糖异生所必需的，还能提前“动员”外周组织(肌肉和脂肪)，提高其对晚期分泌的胰岛素的降血糖作用的效率。OGTT试验中发现，糖耐量异常(impaired glucose tolerance，IGT)和T2DM患者没有观察到胰岛素早分泌相，在高血糖钳夹试验中也发现，IGT和T2DM患者胰岛素第一分泌相受损。既往临床上广泛使用的磺脲类口服降糖药由于其作用机制的特点，不改善胰岛素的早相分泌，存在着餐后血糖控制不佳、易导致低血糖、体质量增加等风险，增加了心血管终末事件的发生率[5,6]。与磺脲类药物相比，格列奈类药物具有“快开－快闭”的特性，其起效快、作用时间短，且显著降低糖化血红蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)水平。其“快开”作用刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性早期相胰岛素分泌相似，可以有效地增强早期相胰岛素分泌，从而控制餐后血糖增高；而它的“快闭”作用不会同时导致基础或第二相胰岛素分泌的升高，能够预防高胰岛素血症，并减少低血糖倾向。这种“快开－快闭”的特性，起到模仿生理性胰岛素分泌的目的，防止对β细胞的过度刺激，起到保护β细胞的功能。另外，格列奈类药物促胰岛素分泌的作用是血糖依赖性的，研究发现，与空腹状态相比，进食(前10min给药)后格列奈类药物促胰岛素分泌作用显著加强。因此，在迅速降低餐后血糖(post-prandial glucose，PPG)方面，格列奈类药物如米格列奈比传统的磺酰脲类药物(sulphonylureas，SUs)更具有优势。反观SUs类降糖药，其促胰岛素分泌作用缓慢，不能迅速降低2hPPG；促胰岛素分泌作用时间长，一旦发生低血糖，不易纠正；长时间刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，可以加快β细胞衰竭；引起的高胰岛素血症可能加重胰岛素抵抗，增加体重，促进动脉硬化。

对于不同的格列奈类，比较它们的构效关系可发现，由于早期的格列奈类药物从磺脲类药物演变而来，磺脲类药物的主要结构为：磺脲基团+辅基。其中，磺脲基团决定降糖作用，而辅基决定作用强度和持续时间。瑞格列奈是在磺脲基础上改造的，具有氯茴苯酸基团，为不带磺脲基团的格列本脲，可以称作半磺脲结构。而米格列奈是由分子库随机筛选出来的。从而推测瑞格列奈与米格列奈因为结构的不同，所以对于β细胞促泌作用不同。有研究比较了格列本脲、瑞格列奈、米格列奈对胰岛素分泌曲线的影响，以餐后生理分泌作为对照，格列本脲为晚相促泌，瑞格列奈为早相促泌但仍有拖尾，米格列奈为早相促泌，更类似胰岛素分泌的生理模式，因此，米格列奈的低血糖的风险相对较低。多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示，磺脲类药物、瑞格列奈低血糖风险高于安慰剂，而米格列奈低血糖与安慰剂相似[7-9]。

格列奈类药物的药代动力学特征

1. 药代动力学特征

1.1 吸收 格列奈类药物口服后迅速吸收，达峰时间小于1h，如瑞格列奈达峰时间为约0.5～1h，那格列奈达峰时间约为1h，米格列奈则达峰时间最短，仅为0.23～0.5h。食物对格列奈类药物的吸收影响并不相同，瑞格列奈餐前15min服用可使其血药峰(Cmax)浓度下降20%，药时曲线下面积AUC下降12%，对瑞格列奈的吸收影响较小。那格列奈吸收受饮食影响，餐前服药比餐后服药产生的血药峰值高，口服生物利用度约为72%，从小肠吸收迅速而完全。那格列奈在肠道内通过那格列奈/H+共同转运系统快速吸收，该药的吸收可能在肠道转运时受到干扰。健康成年男性临餐前单次口服米格列奈5mg、10mg和20mg，给药后0.23～0.28h达到最高血药浓度(Cmax)，半衰期约为1.2h。米格列奈在餐前5min内服用，更方便，依从性更好。

1.2 分布 格列奈类药物大部分与血浆蛋白结合，蛋白结合率为97%～99%。在体循环中，瑞格列奈与血浆白蛋白广泛结合，且不依赖于血浆浓度[10]。健康志愿者口服后稳态分布容积为31L。那格列奈与血浆蛋白(主要是清蛋白)广泛结合(在男性＞98%)，而不依赖于浓度(范围0.1～50g/L)，其进入血细胞的量很少，再次口服给药后，全血中的含量与血浆含量之比小于0.7。

1.3 代谢 瑞格列奈和那格列奈代谢主要有有机离子转运多态OATP1B1转运和肝微粒体细胞色素P450同工酶系统生物转化完成。瑞格列奈CYP3A4、CYP2C8代谢产物无活性。那格列奈主要通过混合功能氧化酶系代谢，细胞色素P450(CYP) 2C9(70%)是那格列奈代谢主要的催化剂，其次是CYP3A4(30%)。其代谢产物活性多比那格列奈低3～6倍，只有少量异丙醇代谢产物具有活性，强度与那格列奈相当。米格列奈经UGT1A9和UGT1A3代谢；极少量经CYP2C9代谢。由于CYP450是体内参与药物代谢的重要酶系，在CYP450众多的家族成员中，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等亚型与药物代谢密切相关。据统计，目前的上市药物中约有90%以上是由这几种亚型代谢的，其活性在受到诱导或抑制后将干扰药物的作用。因此，与瑞格列奈、那格列奈相比，米格列奈所涉及的药物相互作用相对较少。

1.4 排泄 瑞格列奈脂溶性高，瑞格列奈及其代谢物主要通过胆汁排泄。很少部分(大约8%)以代谢产物自尿排出。粪便中的原形药物少于2%。瑞格列奈水平与肌酐清除率之间仅有微弱的联系。肾功能不全患者无需调整起始剂量。严重肾功能损伤或肾功能不全需进行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用剂量时应谨慎。肝损伤患者可能会暴露于较高浓度的瑞格列奈及代谢产物中。米格列奈为水溶性，代谢产物有弱活性；10%以原型排泄，其代谢物主要由尿液排出。健康成年男性餐前口服单剂量米格列奈钙5mg、10mg及20mg，24h后给药量的约54%～74%从尿中排泄，代谢产物几乎均为与葡萄糖醛酸的结合物，米格列奈原形不到1%。健康成年男性餐前口服单剂量14C标记的含米格列奈钙水合物11mg的溶液，给药0.5h及4h后的血浆中放射性主要来自于米格列奈，米格列奈葡萄糖醛酸结合物约占米格列奈的1/3至1/6，羟基代谢产物比例更少。此外，给药后放射性物质约93%从尿中排泄，约6%经粪便中排泄。

2. 药物相互作用[11-13]

格列奈类与其他药物的药动学相互作用主要涉及CYP3A4、CYP2C8及CYP2C9同工酶和OATP1B1转运体。其中，CYP3A4同工酶的诱导剂包括利福平、苯妥英等，其抑制剂包括唑类抗真菌药、环孢素、替利霉素、利托那韦等抗逆转录病毒药物、葡萄柚汁等。CYP2C8同工酶的抑制剂包括吉非罗齐、甲氧苄啶等。CYP2C9同工酶的诱导剂包括利福平，抑制剂包括氟康唑、磺吡酮等。影响CYP450 3A4、2C9、2C8酶的药物详见表1。

由于瑞格列奈、那格列奈主要依赖肝P450酶系，与上述多种药物存在潜在的药物相互作用，当与酶诱导剂合用时易发生降糖效果的降低，当与酶抑制剂合用时易发生药物的蓄积而导致不良反应的发生。利福平作为CYP3A4的诱导剂，可使瑞格列奈、那格列奈的血药浓度和疗效降低。如利福平可使瑞格列奈AUC下降32%，Cmax下降26%，并可使瑞格列奈的降糖效应降低。伊曲康唑是CYP3A4 的强抑制剂。伊曲康唑可以导致单剂量口服0.25mg瑞格列奈的健康受试者可将血浆瑞格列奈浓度在7h时升高28.6倍，若吉非贝齐联合伊曲康唑，则瑞格列奈浓度升高将近70.4倍。当吉非贝齐与瑞格列奈合用时，可致瑞格列奈血药浓度提高8倍～70倍，低血糖风险显著提高。CYP2C8抑制剂甲氧苄啶连续服用3d，可使单剂量瑞格列奈的Cmax增加41%，AUC增加61%，增加了患者发生低血糖的风险。米格列奈在体内不经过CYP3A4(瑞格列奈主要代谢酶)和CYP2C9(那格列奈的主要代谢酶)，主要与葡萄糖醛酸结合而经肾脏排泄，与瑞格列奈和那格列奈相比，发生低血糖等不良药物相互作用的风险低。

表1 影响CYP450 3A4、2C9、2C8酶的药物

结 论

格列奈类药物作为能快速诱导胰岛素第一时相的分泌的胰岛素促泌剂，其降糖作用是血糖浓度依赖并可逆的，能很好地改善餐后高血糖带来的危害性，在长期控制血糖的同时不引起低血糖及体重增加。3种格列奈类药物的化学结构存在不同，瑞格列奈具有半磺脲结构，而米格列奈为真正的格列奈类。因此，不同格列奈类降糖药对于β细胞促泌作用不同，瑞格列奈促早时相胰岛素分泌有拖尾效应，相应低血糖的发生率也增加，而米格列奈更符合胰岛素分泌的生理模式，其低血糖发生率与安慰剂相似。另外，不同的格列奈类对于KATP通道结合力和亲和力也不同，其中米格列奈的结合力与亲和力最高，因此临床不良反应更少。由于瑞格列奈、那格列奈主要依赖肝P450酶系，与多种药物存在潜在的药物相互作用，当与酶诱导剂合用时易降低降糖效果，当与酶抑制剂合用时易发生药物的蓄积而导致低血糖等不良反应的发生。米格列奈主要与葡萄糖醛酸结合而经肾脏排泄，与瑞格列奈和那格列奈相比，发生低血糖等不良药物相互作用的风险更低。

[1] Ashcroft FM. Mechanisms of the glycaemic effects of sulfonylureas[J]. Horm Metab Res,1996, 28(9)： 456-463.

[2] Fuhlendorff J, Rorsman P, Kofod H, et al. Stimulation of insulin release by repaglinide and glibenclamide involves both common and distinct processes[J]. Diabetes, 1998, 47(3)： 345-351.

[3] Hu S, Wang S, Fanelli B, et al. Pancreatic beta-cell K(ATP) channel activity and membrane-binding studies with nateglinide： A comparison with sulfonylureas and repaglinide[J]. J Pharmacol Exp The, 2000, 293(2)： 444-52.

[4] Li L, Yang M, Li Z, et al. Efficacy and safety of mitiglinide versus nateglinide in newly diagnose patients with type 2 diabetes mellitus：a randomized double blind trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2012, 14(2)： 187.

[5] Cheng AY, Fantus IG. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes mellitus[J]. CMAJ, 2005, 172(2)： 213.

[6] Harada S, Nomura M, Nakaya Y, et al. Nateglinide with glibenclamide examination using the respiratory quotient[J]. J Med Invest, 2006, 53(34)： 303.

[7] Feinglos M, Dailey G, Cefalu W, et al. Effect on glycemic control of the addition of 2.5 mg glipizide GITS to metformin in patients with T2DM[J]. Diabetes Res Clin Pract[J]. 2005, 68(2)： 167-175.

[8] Repaglinide FDA label.

[9] 米格列奈药品说明书.

[10] Plum A, Muller LK, Jansen JA. The effects of selected drugs on the in vitro protein binding of repaglinide in human plasma[J]. Methods Find Exp Clin Pharmacol, 2000, 22(3)： 139-143.

[11] Bellosta S, Paoletti R, Corsini A. Safety of statins： focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions[J]. Circulation, 2004, 109(23 Suppl 1)： III50-57.

[12] Williams S, Wynn G, Cozza K, et al. Cardiovascular medications[J]. Psychosomatics, 2007, 48(6)： 537-547.

[13] Baetta R, Corsini A. Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors： similarities and differences[J]. Drugs, 2011, 71(11)： 1441-1467.